Role du généticien dans le diagnostic prénatal

1. Role du généticien dans le diagnostic prénatal • En amont de la grossesse • En début de grossesse • « A chaud », pendant la grossesse • A distance, après une IMG ou la naissance d ’un enfant malformé et/ou atteint d’une maladie génétique

2. En amont de la grossesse • Consultation de génétique classique: - origine génétique de la malformation ou du handicap? Arbre généalogique, examen clinique du sujet atteint, ± examens de laboratoire - Risque pour l ’enfant à naître? - diagnostic prénatal possible (DPI?), souhaitable? Si oui, Motivation du couple? Décision probable en cas d ’anomalie? • Exposition des risques inhérents aux prélèvements • contraintes, limites

3. Motifs de consultation de génétique 1- un parent est porteur d’une anomalie congénitale : ex :fente labio- palatineou d’une maladie génétique 2- un handicap progressif ou brutal existe dans la fratrie : Exemples: atrophie optique de Leber ; maladie neuro musculaire ; un premier enfant avec retard mental… 3- un apparenté familial plus lointain a un handicap : pathologie liée à l’X ? 4- consanguinité

4. Ex: mucoviscidose G551D/- F508/- Tropho Tropho F508/G551D G551D/- F508/G551D IMG à 12SA

5. EXEMPLE : Myopathie de Duchenne Mutation non identifiée CPK nles Diagnostic de sexe sur sang maternel 2000 1991 1997 Biopsie trophoblaste 12 SA 1989 Fauteuil depuis l’ âge de 8 ans BS DAN IMG Etude de la dystrophine Fœtus atteint Statut de conductrice établi

6. Ex: Remaniements sub-télomériques Exemple: Sabrina, 13 ans ½ Retard mental très sévère, dysmorphie Translocation cryptique déséquilibrée dérivée d ’une translocation maternelle équilibrée t(6pter; 22qter) - monosomie 6pter - trisomie 22qter Identification par FISH ou MLPA seulement (pas sur un caryotype standard) Aide au conseil génétique de la famille+++ 7 à 8% des retards mentaux sévères

7. La révolution de la CGH-array ADN du patient ADN de référence Mélange équi-moleculaire Séquences d’ADN humain: - BACs, PACs, Cosmides - Oligo de synthèse Délétion (1 copie) Amplification (3 copies) 7

8. Principe de la CGH array Marquagedes ADN Analyse des rapports de fluorescence Cy3/Cy5 par un logicieladapté ADNtémoin*Cy5 ADNpatient *Cy3 Lavage Lecture parscanner Puce Cohybridation 8

9. En début de grossesse 1) Les couples qui auraient du être vus avant la grossesse Questions:risques éventuels pour le fœtus? diagnostic prénatal? Attitude/IMG? 2) Consultation programmée Organisation d ’un suivi particulier Coordination d ’un diagnostic prénatal complexe Choix du mode de prélèvement Choix du laboratoire, parfois extérieur au CHU nouvelles explications- sur les risques d ’atteinte fœtale du prélèvement - sur les limites du DAN

10. En début de grossesse (1er trimestre) - Signe d ’appel échographique du 1er trimestre Ex:- hygroma kystique (enquête familiale, examen des parents, écho cardio…) et clarté nucale - Anencéphalie, omphalocèle, holoprosencéphalie... - Découverte récente d ’une maladie dans la famille - Prise de médicaments, radiations… • En théorie, avant tout prélèvement in utero • « décret n° 95-559 du 6 mai 1995 » • (rôle des conseillers en génétique)

11. Syndrome de Noonan Gène PTPN11:12q24.1 40% des cas Plusieurs gènes maintenant connus -Hygroma kystique -Cardiomyopathie hypertrophique -Sténose pulmonaire

12. « A chaud », pendant la grossesse • Aide au diagnostic devant la découverte de signes échographiques Exemples: suspicion de maladie osseuse constitutionnelle, dysmorphie évoquant un syndrome de Cornelia de Lange… • Explications après découverte d ’une anomalie • chromosomique • - même si décision d ’IMG souvent choisie (ex TRI 21) • - anomalie gonosomique (ex: 47XXY, 47XXX, 45X…) • Avis sur les demandes d ’IMG dans le cadre du centre de diagnostic prénatal • - Si IMG, discussion avec le foeto-pathologiste et les labos • (conservation de tissu fœtal, de cellules en culture…)

13. Exemple:Smith Lemli Opitz (SLO) 2ème grossesse en cours: RCIU, hypospadias

14. Smith Lemli Opitz (SLO) RCIU + dysmorphie + retard mental chez le 1er enfant Exemple : Elodie L…, née le 8 juin 1991 38 SA : PN : 2080 g ; T : 42 cm (< 3e P) Hypotonie, difficultés d ’alimentation A 27 mois (2ème grossesse en cours, RCIU) - retardstaturo-pondéral : - 4DS - retard psychomoteur : ne tient pas assise - dysmorphie : narines antéversées, hypertélorisme, oreille basses - anomalies des extrémités : syndactylies II-III - surdité

15. Smith Lemli Opitz (SLO) Maladie récessive autosomique Anomalie du gène DHCR7 Anomalie du métabolisme du cholestérol Déficit en 7DHC réductase

17. Smith Lemli Opitz (SLO) Simultanément, diagnostic de SLO : - chez l’enfant - chez le fœtus RCIU Confirmation par anomalie du cholestérol Taux élevé de 7 DHC dans le le liquide amniotique 3ème grossesse : diagnostic prénatal - Biopsie de trophoblaste: 7 DHC normal - enfant normal

18. A distanceaprès une IMG ou la naissance d ’un enfant à problème - Commentaires sur l ’examen foeto-pathologique Description, diagnostic - Commentaires sur les résultats du caryotype ex: trisomie 21 libre, risque de récurrence faible - Risque de récidive - Mesures de prévention éventuelles (acide folique, alcool…) - Organisation du suivi de la prochaine grossesse Mise en place d ’une prise en charge psychologique si besoin

19. Conclusion Sauf signes d ’appel échographiques Le conseil génétique se fait si possible AVANT la conception Si IMG, consultation 2 mois après +++ Le généticien est: - Un des acteurs des « centres pluridisciplinaires de diagnostic prénatal » (agrément ministériel) - Travaille avec les obstétriciens, échographistes,pédiatres néonatologistes (+ laboratoires, foeto-pathologistes, psychologues)

20. Les réseaux • Centres de Génétique médicale, centres maladies rares Un par CHU, 4 consultations en Bretagne (Brest, Rennes, Nantes, Vannes) + consultations avancées: St Brieuc, Lorient, Quimper • Associations de patients+++ Plus de 1000 Alliance maladies rares (Hôpital Broussais-Paris) • ORPHANET : http://www.orpha.net • Maladies rares info services : 0 810 63 19 20 info-services@maladiesrares.org • Banques de données sur CD-ROM ou internet