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Programme scientifique

Président - MOdérateurs Pierre Fumoleau (Oncologue, D ijon) Moise Namer (Oncologue, Nice) Marc Spielmann (Oncologue, Villejuif ). Programme scientifique. ● chirurgie ● Rémy Salmon (Chirurgien - Paris) - Charles Coutant (Chirurgien - Dijon )

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Presentation Transcript

  1. Président - MOdérateursPierre Fumoleau (Oncologue, Dijon)Moise Namer (Oncologue, Nice) Marc Spielmann (Oncologue, Villejuif)

  2. Programme scientifique ● chirurgie ●Rémy Salmon (Chirurgien - Paris) - Charles Coutant (Chirurgien - Dijon) ● Radiothérapie●David Azria / Claire Lemanski (Onco-radiothérapeutes - Montpellier) - Bruno Cutuli (Onco-radiothérapeute - Reims) ● soins de support ●Laurent Zelek (Oncologue – Bobigny) - Florian Scotté (Oncologue - Paris) ● HER2 ●Joseph gligorov(Oncologue - Paris) - Véronique Dieras (Oncologue - Paris) ● HR ●Thierry Petit (Oncologue - Strasbourg) - Jean-Yves Pierga (Oncologue - Paris) ● Triple Négative ●Anthony Goncalves (Oncologue - Marseille) - Eric Charles Antoine(Oncologue - Neuilly-Sur-Seine) ● BIOLOGIE ●Frédérique Penault-Llorca (Pathologiste, Clermont-Ferrand) - Suzette Delaloge (Oncologue - Villejuif) Hurvitz et al., SABCS 2013, S1-02

  3. ● chirurgie ●Rémy Salmon (Chirurgien - Paris)Charles Coutant (Chirurgien - Dijon)

  4. NSABP32 Survieglobale Disease-free 100 100 80 80 89% 77,3% Survie % Disease free % 60 60 88% 76,9% 40 40 20 20 0 0 0 0 2 2 4 4 6 6 8 8 10 10 Années après randomisation Années après randomisation Data as of Dec 31, 2012

  5. NSABP B-32 GS négatif : Métastases Occultes métastases • 616 positive pour des métastases occultes: 15,9% • 430 Cellules isolées: 11,1% • 172 micrométastases : 4,4% • 14 macrométastases : 0,4% Récidive locale et loco régionale Occults Mets Updated through Dec 31, 2012

  6. Gsnégatif avec métasoccultesIncidence cumulative de récidives loco régionales 100 100 100 80 80 80 86,7% 60 60 60 Disease free % Survie % Cumilative incidence % Data as of Dec 31, 2012 76,4% 40 40 40 85,2% 6,3% Survieglobale avec métasoccultes Disease-free survival avec métasoccultes 69,9% 20 20 20 Années après randomisation 0 0 0 0 0 0 2 2 2 4 4 4 6 6 6 8 8 8 10 10 10 4,2% Années après randomisation Années après randomisation

  7. NSABP B-32 : Occult metastases conclusions Le curage ganglionnaire en cas de métastase ganglionnaire occulte n’a pas d’intérêt L’analyse en routine par IHC n’est pas recommandée A 10 ans, en cas de métastase ganglionnaire occulte, il n’y a pasde différence de survie significative malgré une différence de 3,1% Une différence significative de 4,7% est observée en DFS en casde métastase occulte Cette tendance s’observe en cas d’IHC et de micro métastase L’impact de ces micrométastases dans cette cohorte de 5 611 patientes avec un OS HR de 1,09 et un DFS HRde 1,02 est cliniquement non-significatif OS, DFS, et les récidives Loco-regionales n’est pas affecté par le tauxde 15,3% de métastases occultes dans le groupe GS seul

  8. L’idée que le traitement local du cancer primitif améliore le pronostic est basé sur des études rétrospectives Hazard ratioIV, Random, 95% Hazard ratioIV, Random, 95% CI Year 0.75 (0.71, 0.79) 2002 0.61 (0.58, 0.65) 2002 0.60 (0.36, 1.00) 2006 1.30 (0.80, 2.10) 2006 0.50 (0.21, 1.19) 2006 La résection de la tumeur primitive dans les cancerdu sein stade IV est associéà une survie plus longue qu’en l’absence de chirurgie Overallhazard ratio0.69 (95% CL 0.63, 0.77) 0.53 (0.42, 0.67) 2007 0.62 (0.58, 0.66) 2007 0.71 (0.56, 0.91) 2008 0.80 (0.40, 1.60) 2008 0.62 (0.51, 0.76) 2009 0.47 (0.29, 0.77) 2009 0.89 (0.79, 1.00) 2009 0.71 (0.46, 1.09) 2010 0.52 (0.35, 0.77) 2011 0.94 (0.84, 1.05) 2011 0.58 (0.48, 0.70) 2011 0.90 (0.59, 1.37) 2012 0.69 (0.63, 0.77) 0.2 0.5 1 2 5 En faveur de la chirurgie Pas en faveur de la chirurgie Petrelli & Barni et al., 2012

  9. Il y a peu d’études prospectives randomisées Essais Randomisés posant la question de l’impact du traitement local de la lésion primitive

  10. Comparaison des deux études randomisées

  11. SURVIE R Tata Memorial Overall Survival 1 HR= 1.04, 95% CI= 0.80 – 1.34, p=0.79 0,8 TT loco régional 0,6 Anthracyclines ± Taxanes (CR/PR) 0,4 Survie cumulée Pas de tt LR (n=177) 0,2 20.75% Pas de ttLoco-Regional 19.2% tt LR (n=173) 0 Temps (mois) 0 12 24 36 48 60 72 N° at risk No LRT LRT 177 173 101 105 50 49 24 21 12 6 8 3 3 1

  12. Soran A et al., SABCS 2013, S2-02 Dans l’étude turque, pas de différence en OS selon l’âge, le nombrede métas et leur siège, les triples neg ou non, les HER2 ou non saufpour les loc osseuses uniques Métaosseuse unique 1 0,8 0,6 Survie globale 0,4 Chirurgie 0,2 Pas de chirurgie 0 0 10 20 30 40 50 60 Mois

  13. Inde Turquie Inde Pas de tt loco régional TT loco régional CONCLUSION : Odds Ratio Odds Ratio Events Total Events Total M-H, Fixed 95% CI M-H, Fixed 95% CI Sous groupes • Pas de différence statistique en survie globale avec un suivi court • Un suivi prolongé est nécessaire • La progression loco régionale était 5 foisplus grande dans le groupe Standard(Chirurgie 1 (0.7%) vs. ST 5 (3.6%) • Il existe des différences importantesentre les sous groupes • Les metastases osseuse isolées ontune tendance à une survie prolongée • Les patientes jeunes (<55) ontune tendance à une amélioration de survie dans le groupe chirurgie • Les Patientes avec un phenotype aggressive bénéficient moins de la chirurgie • Les métastases hépatiques et pulmonaires multiples ne bénéficient pas de la chirurgie initiale Menopausal status-Pre 50 74 61 88 0.92 (0.47-1.79) Menopausal status-Post 68 99 56 89 1.29 (0.71-2.37) - Bone+ Visceral 83 123 86 127 0.99 (0.58-1.68) - BoneOnly 35 31 50 1.43 (0.62-3.29) 50 N°Met > ?? 87 129 90 132 0.97 (0.58-1.62) N° Met 1-3 31 44 27 45 1.59 (0.66-3.83) ErPgR+ 60 102 60 106 1.10 (0.63-1.90) ErPgR- 58 57 71 1.10 (0.47-2.54) 71 Her2neu -ve 83 121 70 104 1.06 (0.61-1.86) Her2neu +ve 28 40 38 59 1.29 (0.55-3.05) 0.01 0.1 1 10 100 CONCLUSION : Favours LR Rx Favours No LR Rx • Le traitement Loco-regional de la tumeur primitive en cas de métas d’emblée n’entraîne pas de bénéfice en survie etne doit pas être proposé en routine • L’exérèse du primitif semble donnerun avantage sélectif dans la progression métastatique?, sauf en cas de localisaton osseuse unique

  14. Conclusions L’idée que le contrôle du primitif améliore la survie des formes métastatiques n’est pas confirmée par ces deux études Il existe des biais importants dans la sélection des patientes, notamment géographiques, la chirurgie d’emblée n’étant pasde pratique courante dans notre pays En France il est quasiment impossible de randomiser chirurgievs abstention lorsqu’il existe une possibilité chirurgicale offerteaux patientes Comme d’habitude de nouvelles études sont nécessaireset plusieurs sont en cours à l’international Le geste axillaire éventuel n’est pas évalué

  15. ● Radiothérapie●David Azria / Claire Lemanski (Onco-radiothérapeutes - Montpellier)Bruno Cutuli (Onco-radiothérapeute - Reims)

  16. La radiothérapie au SABCS 2013 David Azria, Claire Lemanski, ICM, Montpellier

  17. La radiothérapie post-opératoirechez les patientes à bas risquesPRIME II KunklerIH et al., SABCS 2013, S2-01

  18. PRIME II - Rationnel La radiothérapie postopératoire après chirurgie conservatrice pour les cancers invasifs est un standard quelque soit les facteurs de risque dont l’âge Plus de 50% des cancers du sein sont diagnostiqués après 65 ans L’impact de la radiothérapie post opératoire est modéré dans la population particulière des petites tumeurs RH+ après 65 ans Kunkler IH etal., SABCS 2013, S2-01

  19. PRIME II - Critères d’inclusion Age ≥ 65 ans Cancer unilatéral invasif histologiquement prouvé Taille pathologique ≤ 3cm Chirurgie conservatrice Marge de résection ≥1mm RE + ou RP+ pN0 Hormonothérapie adjuvante (incluant un traitement néo-adjuvant) Consentement éclairé Kunkler IH etal., SABCS 2013, S2-01

  20. PRIME II - Calcul du nombre de patients nécessaire Le calcul a été fait sur un risque de 2% de récidive locale 5 ans de 2% après radiothérapie, versus 5% sans radiothérapie Soit 1300 patientes nécessaires Le suivi médian est de 5 ans Kunkler IH etal., SABCS 2013, S2-01

  21. PRIME II - Design RT de l’ensembledu sein* n=658 1326 Pas de RT n=668 * 40 - 50Gy en 15 – 25 fractions Kunkler IH etal., SABCS 2013, S2-01

  22. Population Kunkler IH etal., SABCS 2013, S2-01

  23. PRIME II - Contrôle local 10 8 6 Sans RT Incidence cumulative des récidives 4 P=0.002 2 RT 0 0 1 2 3 4 5 Temps (années) Kunkler IH etal., SABCS 2013, S2-01

  24. PRIME II - Multivariate LR

  25. PRIME II - Effet de la RT en fonction d’expression des RE Kunkler IH etal., SABCS 2013, S2-01

  26. PRIME II – SG 1.0 RT Sans RT 0.75 P = 0,24 Survie (%) 0.50 0.25 0.0 0 1 2 3 4 5 6 Temps (Années) Kunkler IH etal., SABCS 2013, S2-01

  27. PRIME II - Conclusion La RT diminue le taux de récidives locales de 2,8% chez les patientes > 65 ans après traitement conservateur pour des tumeurs < 3 cm pN0 RH+ La survie globale, à seulement 5 ans, n’est pas différente mais le design n’a pas été élaboré pour répondre à cette question Kunkler IH etal., SABCS 2013, S2-01

  28. Etude CO-HO-RT R 3 sem RT 5-6 sem Chirurgie conservatrice RH+ Post-ménopause A Let Let pour 5 ans B Let pour 5 ans RT 5-6 sem 3 sem • Phase II Randomisée multicentrique • Bras A : Letrozole débuté 3 semaines avant RT • Bras B : Letrozole débuté 3 semaines après RT • RH+ adjuvant postménopause • 150 patientes prévues (75 par bras) • 3 centres (Montpellier, Lille, Lausanne) Kunkler IH etal., SABCS 2013, S2-01

  29. Etude CO-HO-RT * * 40 p=0.019 30 20 CD8 RILA: 6.8% (4.6-9.3) 10 0 No RISF RISF RILA: 13% (1.5-42) Actualisation à plus de 6 ans Uniquement les 121 patientes (sur 150) randomisées à Montpellier Confirmation de l’absence de séquelles majorée si traitement concomitant Seul facteur prédictif : le taux d’apoptose lymphocytaire radio-induite Azria D etal., SABCS 2013, P6-06-22

  30. Etude Tolerab Bras A R Chemotherapy Radiotherapy +/- Bras B Chemotherapy Radiotherapy +/- Stratification by:- Type of surgery- Lymphnodestatus- Hormonal receptors- Chemotherapy Adjuvant bevacizumab 1 year Pernin V-E etal., SABCS 2013, P5-14-11 Latetoxicitiesone yearafterthe end of radiotherapy

  31. Signature moléculaire de radiosensibilité tumorale 1 RSI (Radiosensitivity Index) =k0 + k1(yx) + k2(TO) + k3(ras status) + k4(p53 status) + k5(yx)(TO) +k6(yx)(ras status) + k7(TO)(ras status) + k8(yx)(p53 status) + k9(TO)(p53) + k10(ras status)(p53 status) + k11(yx)(TO)(ras status) + … 0.1 Surviving Fraction 0.01 0.001 0 2 4 6 8 Radiation Dose (Gy) Pathwayscalemathematicalequation Cellular scale Cellular radiosensitivity Molecularscalegene expression • Application de cette signature sur les cancers invasifs • Analyse rétrospective sur 342 tumeurs • Evaluation d’une signature moléculaire d’une radiosensibilité tumorale intrinsèque • Identification d’une sous-population bénéficiant d’un boost • Perspectives : Personnalisation de la radiothérapie • Augmentation de la dose de radiothérapie Torres-Roca JF et al., SABCS 2013, P2-11-11

  32. Quelques autres posters P6-11-01: Cao KI et al. • Essai randomisé de phase II : RT vs RT + Temozolomide dans métastases cérébrales • Pas d’augmentation du contrôle local à 6 mois P5-14-17: Den Hartogh MD et al. • Détermination du volume de boost : -> Peu d’intérêt de l’IRM et du CT preop? P5-14-01: Yap et al. • Intérêt du Bolus dans RT après mastectomie: -> Non ,sauf en cas d’envahissement dermique P3-15-07: Lee et al. • Comparaison de la toxicité cutanée de la RT : délivrée matin ou soir : -> Aucune différence !

  33. ● soins Oncologique de support ●Laurent Zelek (Oncologue – Bobigny)Florian Scotté (Oncologue - Paris)

  34. POIDS ET CANCERACTIVITE PHYSIQUELaurent Zelek Fontanella C. et al., PD2-2Irwin ML et al., SABCS 2013, S3-03

  35. Série néoadjuvante AGO-B : effet de l’IMC sur la survie • DFS and OS by BMI subgroups in Luminal A/B OS DFS OverallLog-rank p=0.001 OverallLog-rank p=0.026 1.0 1.0 0.8 0.8 0.6 0.6 Proportion disease-free Proportion alive Pairwise comparison Log-rank p-value 0.4 0.4 Pairwise comparison Log-rank p-value BMI1<25 25≤BMI2<30 p=0.649 BMI3≥30 p=0.001 BMI1<25 25≤BMI2<30 p=0.635 BMI3≥30 p=0.635 0.2 0.2 0.0 0.0 0 2 4 6 8 10 0 2 4 6 8 10 Disease-free survival in years Disease-free survival in years Patient at risk Patient at risk BMI 1BMI 2BMI 3 16181024606 1192763422 622434228 22515665 43228 000 BMI 1BMI 2BMI 3 16181024606 1229791445 674466245 24216868 46279 000 Fontanella C et al., SABCS 2013, PD 2-02 • L’obésité est associée à une survie moins bonne quel que soit le type de tumeur, CEPENDANT : • Dans l’expérience du MD Anderson, la prise de poids en cours de traitement néoadjuvant est associée à une survie meilleure chez les patientes avec un IMC < 25 • Aucun lien univoque n’apparaît dans l’expérience du NSABP

  36. L’essai HOPE : activité physique dans les arthralgies sous IA • Patientes sous IA depuis au moins 6 mois avec arthralgies • Physiquement inactives • Evaluation sur le Brief Pain Inventory • 121 patientes randomisées entre AP 2 séances par semaine sur 12 mois et soins standard Irwin ML et al., SABCS 2013, S3-03

  37. Evolution de la sévérité des arthralgies liées aux IA Change worst pain score 7 Controls 6 5 Exercisers 4 * * * Pain score 3 2 1 *p<.05 0 Baseline 3 M 6 M 9 M 12 M • Mesure de la douleur la plus sévère par le score BPI (Brief Pain Inventory) • A 12 mois réduction significative de 30% de la sévérité des douleurs Irwin ML et al., SABCS 2013, S3-03

  38. Effet-dose de l’AP • Le bénéfice est supérieur chez les patientes les plus actives 12 month change in BPI scores by dose of exercice 1 Usual care <80% adherence 80% + adherence *p<.05 compared to usual care 0.5 0 -0.5 Change in Pain score -1 -1.5 * * * -2 Worst Pain Pain Severity Pain Interference Irwin ML et al., SABCS 2013, S3-03

  39. BISPHOSPHONATESNAUSEES VOMISSEMENTSFlorian Scotté

  40. Effects of bisphosphonate treatment on reccurence and cause-specific mortality in women with early breast cancer: a meta-analysis of individual patient data from randomised trials Coleman R et al.,SABCS 2013, S4-07

  41. Récidive de cancer du sein : Femmes Post Ménopause* Récidiveà distance Récidiveosseuse Récidive extra-osseuse 11 036 femmes, 1 564 evts Bénéficeà 10 ans 3,5%(SE 1,2) Logrank 2p = 0,0003 11 036 femmes, 508 evts Bénéficeà 10 ans 2,9%(SE 0,8) Logrank 2p < 0,00001 11 036 femmes, 1 056 evts Bénéficeà 10 ans 0,9%(SE 1,0) Logrank 2p = 0,24 % ±SE % ±SE % ±SE 40 40 40 Non 21,9% 30 30 30 Non 14,3% 20 20 20 13,9% Non 8,8% 18,4%Bisph 9,2% 13,3%Bisph 10 10 10 5,1% 11,3% 8,4% Bisph 5,9% 3,2% 0 0 0 10 0 5 10 0 5 10 0 5 10 années années années *Includes induced menopause and women aged >55 if unknown Coleman R et al., SABCS 2013, S4-07

  42. Récidive osseuse selon le statut ménopausé Evts/femme BisphEvts Ratio evts annuels sans Bisph Bisph administré LogrankO-E Variance of O-E Non 99% or Confidence intervals Heterogeneitybetween 3 categories: χ22 =7.5; p=0.02 ‡ inclus femmes âge <45 si inconnu * Inclus femmes âge 45-55 si statut ménopause inconnu Treatmenteffect 2p=0.0003 0.5 1.0 1.5 2.0 Bisphbetter Not better Réduction significative de récidive osseuse chez femmes ménopausées Coleman R et al., SABCS 2013, S4-07

  43. Mortalité par cancer du sein selon le statut ménopausé Evts/femme Bisphevts Ratio evts annuels sans Bisph Bisph administré LogrankO-E Variance of O-E Non 99% or Confidence intervals Heterogeneitybetween 3 categories: χ22 Test for trend: χ21 =3.7; 2p=0.06 =3.7; p>0.1; NS Treatmenteffect 2p=0.03 0.5 1.0 1.5 2.0 Bisphbetter Not better Coleman R et al., SABCS 2013, S4-07

  44. Mortalité des patientes ménopausées Mortalité par Cancer du sein Toutes causes de mortalité 11036 femmes, 1524 evts Bénéficeà 10 ans 2.3% (SE 1.5) Logrank 2p = 0.007 11036 femmes, 1146 evts Bénéficeà 10 ans 3.1% (SE 1.3) Logrank 2p =0.004 % ±SE % ±SE 50 50 40 40 Non 23.8% Non 18.3% 30 30 20 20 Bisph 21.5% 11.2% 9.0% Bisph 15.2% 10 10 9.9% 7.8% 0 0 0 5 10 0 5 10 années années Coleman R et al., SABCS 2013, S4-07

  45. Conclusions • Les bisphosphonates en adjuvant réduisent le risque de métastases osseuses et de mortalité chez les patientes ménopausées. • 34% de réduction du risque de métastases osseuses (p=0.00001) • 17% de réduction du risque de mortalité par cancer du sein (p=0.004) • Pas de réduction du risque de métastases extra osseuses • La réduction du risque est identique quelque soit • Le statut des récepteurs hormonaux, • Le niveau de l’atteinte ganglionnaire • Le type de traitement adjuvant • Le type de bisphosphonates utilisés • Pas d’effet chez les femmes non ménopausées • Pas d’effets sur la mortalité non liée au cancer du sein, ni les récidives locorégionales et controlatérales

  46. NAUSEES ET VOMISSEMENTSQuelle Prévention ?

  47. CORTICOÏDES A J2 et J3 : NON ? CT (FEC / EC ou AC) (n = 80) J1 PALO : 0,75 mg i.v. DEX : 12 mg APR : 125 mg Aprépitant 80 mg J2-J3+ placebo (n = 39) R Aprépitant 80 mg J2-J3+ Dexaméthasone 8 mg x 2/j J2-J3 (n =41)) p =1,00 p = 0,43 p = 0,18 Proportion de patients J1 DEX J1 à 3 DEX Aigus (0-24 h) Retard (25-120 h) Global (0-120 h) DEX : dexaméthasone ; PALO : palonosétron ; MEC : CT modérément émétisante. Kosaka Y et al. P3-09-03, SABCS 2013

  48. NEPA : Le « combo » c’est du beau MEC (AC) (n = 1 455) NEPA oral + DEX 12 mg oral(NEPA = NETU 300 mg + PALO 0,50 mg) R PALO 0,50 mg oral + DEX 20 mg oral 1:1 p < 0,001 p = 0,001 p = 0,18 Proportion de patients NEPA + DEX PALO + DEX Aigus (0-24 h) Retard (25-120 h) Global (0-120 h) DEX : dexaméthasone ; PALO : palonosétron ; MEC : CT modérément émétisante. Rugo HS et al, P3-09-01; SABCS 2013

  49. ● HER2 ●Joseph Gligorov (Oncologue - Paris) Véronique Dieras (Oncologue - Paris)

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