I SISTEMI DI VEICOLAZIONE INTRADERMICA NELLA RICERCA DERMATOLOGICA Pietro Santoian

1. I SISTEMI DI VEICOLAZIONE INTRADERMICA NELLA RICERCA DERMATOLOGICA Pietro Santoianni Università di Napoli Federico II Dipartimento di Patologia sistematica - Dermatologia Dottorato di Ricerca in Dermatologia Sperimentale

2. *aspetti penetrazione cutanea di principi attivi/farmaci *possibilità di incrementarla

3. Ricerca dermatologica Strategie innovative e sperimentazione di nuovi metodi di veicolazione

8. Terapia Topica Intradermica Transdermica

9. studi ricerca farmaceutica dermocosmetica di bioingegneria evidenza sperimentale e clinica

10. “Standards in topical bioavailability, bioequivalence, and therapeutic equivalence, are several years behind those standards that exist in other therapies” Surber C and Davis AF. Bioavailability and bioequivalence of dermatological formulations. In: Dematological and Transdermal Formulations.vol 119. MarcelDekker,Inc. New York 2002

11. studi sperimentali e clinici • “interpreti” della utilizzazione • e valutazione degli effetti terapeutici

13. Funzione della barriera costituita dallo strato corneo

14. maggiore fattore limitante del processo di diffusione e penetrazione Lampe MA, et al. Human stratum corneum lipids:characterization and regional differences. J Lipid Res 24: 120-130, 1983

15. quasi impenetrabilità attraverso i corneociti (via transcellulare) (ceramidi, colesterolo, acidi grassi liberi 1:1:1) idrofobicità estrema della matrice lipidica intercellulare (Elias PM, Menon GK. Structural and lipid biochemical correlates of the epidermal permeability barrier. Adv Lipid Res 24: 1-26, 1991.)

16. la maggior parte dei principi attivi attraversa vie intercellulari Roberts MS, Cross SE. Skin transport p 89-195 in: Dermatological and Transdermal Formulations.vol 119. Marcel Dekker,Inc. New York 2002

17. Haftek M,Teillon MH,Schmidt D. Stratum corenum,corneodesmosomes and ex-vivo percutanous penetration.Micros Res Tech.1998; 43:242-9

18. Menon CK,Elias PM. Morphological basis for a pore pathway in mammalian stratum corneum. Skin paharmacol.1997;10 :235-46

19. Sostanze che penetrano facilmente: - acido lipoico - acetil cisteina - acetil carnosina - vitamina E acetato - etc.

20. la capacità antiossidante naturaledella cute Topiciantiossidanti possono integrare e potenziare es: applicazione alfa tocoferolo : aumento di SOD, ascorbato, GSH

21. La biodisponibilità cutanea della maggior parte delle formulazioni dermatologiche commercializzate è bassa frazione 1-5% passa dal veicolo nello strato corneo Surber C and Davis AF. Bioavailability and bioequivalence of dermatological formulations. In: Dematological and Transdermal Formulations.vol 119. MarcelDekker,Inc. New York 2002

23. Modulazione della permeazione cutanea Metodidi incremento chimici – biochimici - di ordine fisico

24. principi attivi • su • cellule basali • melanociti • follicolo pilifero • etc Condizioni nelle quali la barriera è integra

25. Veicoli ( creme, lozioni, gel, unguenti, etc.) delle preparazioni condizionano biodisponibillità ed efficacia delle formulazioni

26. Eccipienti (es.acidi grassi, propilenglicole, DMSO, etanolo, acqua, etc.) dei veicoli condizionano aspetti di estrema importanza

27. eccipienti condizionano - alterazione struttura della barriera - aumentocoeff. partizione veicolo/strato corneo - diffusione attraverso la barriera Menon GK, Lee SH,Roberts M. Ultrastructural effects of some solvents and vehicles on stratum corneum. In: Roberts MS. Dermal Absorption. Marcel Dekker, New York 1998

28. veicoli ed eccipienti condizionano la efficacia del principio attivo nelle formulazioni creme, gel, soluzioni,etc possono ottenere potenza = unguenti Franz TJ Pharmacokinetics and skin in:Skin barrier,percutaneous drug delivery and pharmacokinetics. 1969-78 in Dermatology,vol 1. Mosby, 2003

31. Franz TG etal. Clobetasol p. foam:vehicle with enhanced delivery.Int J Dermatol.2000;39:535-8

32. Non vi è efficace terapia con topici formulati secondo empirismo e con componenti dei veicoli privi di razionale

33. Enhancers Mitragotri S. Synergistic effects of enhancers for transdermal drug delivery. Pharm Res 2000; 17: 1354-59

34. ENHANCERS enhancers chimici classici • incrementano la diffusibilitàdella sostanza b ) aumentano la solubilità nel veicolo c) migliorano il coefficiente di partizione veicolo/strato corneo (Azone, SEPA, Dermac SR-38 e altri) - effetto irritante

35. ENHANCERS enhancers • alterazione struttura barriera • interferenza con lipidi intercellulari • - biosintesi • - secrezione e organizzazionedei lipidi • (es. brefeldina A, monetina ,etc) Sunita Patil, Parminder Singh, Christiane Szolar-Platzer, Howard Maibach * Epidermal enzymes as penetration enhancers in transdermal drug delivery

36. ENHANCERS difficile recupero metabolico e riparazionedella barriera inibendo sequenze metaboliche enzimi della sintesi dei ceramidi o degli acidi grassi ( es. lovastatina) Tsai Jc et al. Metabolic approaches to enhance transdermal drug delivery.1.Effect of lipid synthesis inhibitors. J PharmSci. 1996;85:670-9

37. ENHANCERS • alterazione del rapporto molare critico lipidi intercellulari ceramidi, colesterolo, acidi grassi liberi 1:1:1 • delezione o eccesso • di uno dei 3 lipidi

38. Questi metodi • inducono discontinuità • nel sistema lamellare a doppio strato • ritardano la riparazione • della barriera alterata

40. Tsai Jc et al. Metabolic approaches to enhance transdermal drug delivery.1.Effect of lipid synthesis inhibitors. J PharmSci. 1996;85:670-9

41. incremento da enhancers per modifica di: • polarità • pH • Ca+ K+ • regolatori della omeostasi della barriera Lee SH, Elias PM,Proksch E. Calcium and potassium important regulators of barrier homeostasis. J Clin Inves. 1992;89:530

42. Sistemi fisici di incremento della veicolazione metodi strumentali

43. Ionoforesi - iontoforesi metodi fisici elettricamente assistiti

44. Ionoforesi • sostanze ionizzabili scarsa efficienza • minimo assorbimento • Singh J, Maibach HI. Transdermal delivery and cutaneous reactionsin Dermatology,vol 1. Mosby, 2003

45. in Dermatologia è largamente adoperata nella grave iperidrosi

46. Iontoforesi campi elettrici bipolari trasporto interstiziale pori acquosi Gangarosa LP et al.Transdermal iontophoresis is a process that enhances skin permeation of ionized species by using an electric field as a driving force

47. Menon CK,Elias PM. Morphological basis for a pore pathway in mammalian stratum corneum. Skin paharmacol.1997;10 :235-46

48. IONTOFORESI - trasporto di sostanze ionizzabili incluse macromolecole polari Green PG. Iontophoreetic delivery of peptide drugs. J Contr Rel. 1996;41:33-48

49. IONTOFORESI importanza nella molecola della sostanza: grandezza struttura sequenza chimica ( oligonucleotidi)* *R.M. Brand, et al.Effects of size and sequence on the iontophoretic delivery of oligonucleotides Laneri S, et al. Ionized prodrugs for transdermal iontophoretic delivery. Pharm Res 1999; 16: 1818-24

50. IONTOFORESI meccanismi: “ionoforesi” “elettrosmosi” Volpato NM, Santi P, Colombo P. Iontophoresis enhances the tranport of acyclovir through nude mouse skin by electrorepulsion d elecroosmosis. Pharm Res 1995; 12: 1623-7.