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Predisposizioni ereditarie allo sviluppo di tumori neuroendocrini MEN2 e MEN1

Università di Torino Dipartimento di Genetica Biologia e Biochimica. barbara pasini. Predisposizioni ereditarie allo sviluppo di tumori neuroendocrini MEN2 e MEN1. HPT-JT. MEN2. CDK-Inhibitors. carcinoma midollare della tiroide. iperplasia / adenoma paratiroidi. MEN1. AIP

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Predisposizioni ereditarie allo sviluppo di tumori neuroendocrini MEN2 e MEN1

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  1. Università di Torino Dipartimento di Genetica Biologia e Biochimica barbara pasini Predisposizioni ereditarie allo sviluppo di tumori neuroendocrini MEN2 e MEN1

  2. HPT-JT MEN2 CDK-Inhibitors carcinoma midollare della tiroide iperplasia / adenoma paratiroidi MEN1 AIP PRKAR1A feocromocitoma paraganglioma tumori endocrini pancreatici angiomatosi retinica emangioblastoma SNC carcinoma renale (CC) adenoma ipofisi gastrinomi duodenali carcinoidi ecc. VHL SDHB-SDHD SDHC, SDHAF2SDH5, SDHA TMEM127 e NF1

  3. caratteristiche generali delle neoplasie endocrine multiple • autosomiche dominanti • combinazione di “lesioni” specifiche • istologia / clinica caratteristica • PT: iperplasia in MEN2A / adenomi in MEN1 / adenoma cistico HPT-JT • PiA: frequente PRL in MEN1 – frequente GH in AIP • PNET: spesso secernenti in MEN1 / non secernenti VHL • MTC con CCH in MEN2 • età caratteristiche di insorgenza • più manifestazioni presenti contemporaneamente • sviluppo di manifestazioni in successione • manifestazioni cutanee, cistiche ecc. • malformazioni, dismorfismi (MEN2B) • penetranza alta ma espressività variabile • correlazione genotipo-fenotipo • - MEN2, VHL, SDH (no MEN1)

  4. test genetico nelle neoplasie endocrine multiple • indicazione al test • sospettoclinico: almeno due segnidimalattia o famigliarità • vantaggio del test geneticorispettoalladiagnosiclinica • - pazientegiovaneallaprima manifestazione • - le altremanifestazioniattesesonopiùtardive • - lo screening clinico è costoso / impegnativo • - il test genetico è informativo • utilità del test • confermare la diagnosi (può venire negativo !) • correlazioni genotipo-fenotipo • stimare il rischio per ulteriori manifestazioni di malattia • curare in modo opportuno le manifestazioni di malattia • screening dei famigliari a rischio (età precoce) • diagnosi prenatale

  5. MEN 2 (AD) MEN 2A:95% carcinoma midollare della tiroide 50% feocromocitoma 15-30% iperparatiroidismo (iperplasia >> adenoma) raramente lichen amiloidosico interscapolare malattia di Hirschsprung nervi corneali prominenti

  6. MEN 2 (AD) MEN 2A - 1 :MTC + pheo + HPT MEN 2A - 2 :MTC + pheo MEN 2A - 3 :MTC + HPT FMTC :almeno 4-8 casi di MTC in famiglia parenti affetti viventi con sorveglianza clinica negativa per pheo e HPT MEN 2B :insorgenza precoce di MTC con o senza pheo dismorfismi facciali, neuromi delle mucose (labbra) habitus marfanoide, cifoscoliosi ganglioneuromatosi intestinale pectus excavatum, pes cavus

  7. MEN 2B Spinelli e Bernini in Endocrinopatie pediatriche di interesse chirurgico R. Domini et al. Andrioli M.

  8. RTK (receptor tyrosine kinase) Ligandi :fattori neurotrofici della famiglia del transforming growth factor b : GDNF, Neurturina, Persefina, Artemina proto-oncogene RET (10q11.2) cadherine-like cys-rich region trans-membrane tyrosine kinase domain 3 isoforms: - 1072 (ex 19) - 1114 (ex 20) - 1106 (ex 21) Co-recettori : Proteine legate al glicosil-fosfatidil-inositolo GFRa1, GFRa2, GFRa3, GFRa4

  9. Mutazioni “germinali” in recettori TK • RET :neoplasie endocrine multiple tipo 2 • MET :carcinoma renale ereditario papillare • KIT :GIST(gastro-intestinal stromal tumors)famigliari • PDGFRa :GIST e neurofibromatosi intestinale “Caratteristiche comuni” : - predisposizioni ai tumori AD - pattern limitato di espressione dei geni - origine dei tumori dalle cellule che li esprimono - possible presenza di difetti di sviluppo

  10. Gly321Arg (1 family) Gly533Cys (1 family) Cys855Tyr (HD, MEN2 ??) Lys603Gln (1 family FMTC – PTC ??) Cys609 , Cys611(mut Cys611 + Arg886Trp in cis) Cys618, Cys620 Cys630 Asp631Tyr ?? Cys634 (mut Cys634 + Asp631Glu, Arg635Gly, Ala640Gly, Ala641Ser in cis) (mut Cys634 + Val 648Ile in trans in ACTH producing Pheo) Ser649Leu (CCH ??), Lys666Glu (??) Glu768Asp (GAT, GAC) Asn777Ser Val778Ile (multifocal MTC ??), Gln781Arg (FMTC ??) Leu790Phe (TTT, TTC) Val804Leu,Met Val804Met + Tyr806Cys in cis, Val804Met + Ser904Cys in cis Val804Met + Arg844Leu in cis Met848Thr (MTC ??), Ile852Met (MTC ??) Ala883Phe, Ala883Thr (MTC ??) Ser891Ala, Ser904Phe (MTC ??) Arg912Pro (1 family) Met918Thr,Ser922Pro/Tyr (MTC ??) ex 5 Polimorfismi Mutazioni ex 8 ex 9 ex 10 Glu616del ?? Asp623Lys ?? Asp631Val+His665Gln ?? Ile647 (ATC>ATT) Gly691Ser ex 11 ex 13 Leu769 (CTT>CTG) Tyr791Phe (TAT>TTT) ex 14 Tyr806Cys ?? Ser836 (AGC>AGT) ex 15 Ser904 (TCC>TCG) ex 16

  11. Mutazioni RETextra-cellulari: livello di rischio 2, 3 Cys609 # Cys611 Cys618 # Cys620 # 12 bp dup (634-635) Cys630 Cys634 MEN2A-1: 8% MEN2A-2: 31% MEN2A-3: 20% FMTC: 60 % HSCR: 65 casi ex 10 ex 11 cys-rich region MEN2A-1: 92% MEN2A-2: 69% MEN2A-3: 80% FMTC : 30 % trans-membrane tyrosine kinase domain Effetto biologico :dimerizzazioneligando-indipendente del recettore RET

  12. RET esone 11 p.Cys634Tyr mut wt

  13. + + wt wt wt wt + + wt + + + wt wt + + + RET esone 11 p.Cys634Tyr

  14. RET esone 11 p.Cys634Tyr

  15. mut wt mut wt mut mut wt mut RET esone 14 p.Val804Met CT al test genetico basale : 2.60 pg/ml picco : 18.20 pg/ml CT al test genetico basale : 10.36 pg/ml picco : 215.36 pg/ml

  16. RET esone 10 p.Cys618Arg wt wt wt wt wt wt wt wt wt wt

  17. wt wt wt

  18. Mutazioni RET in Cys esone 10 : MEN2A-FMTC e malattia di Hirschsprung 23 famiglie 65 casi

  19. MEN2A – HD aganglionosi del colon distale ostruzione e megacolon a monte MEN2B – ganglioneuromatosi perdita del “tono” muscolare distensione, dilatazione segmentaria megacolon

  20. Mutazioni RETintra-cellulari: Livello di rischio 1(MEN2B) Effetto biologico:cambiamento della specificità di substrato Livello di rischio 3(FMTC) (raramente MEN2A) trans- membrane Glu768 Asp Leu790 Phe Tyr791 Phe (variante genetica con modesto effetto biologico) Val804 Leu Val804 Met Ala883Phe Ser891 Ala Met918Thr ATP binding domain ex 13 inter-TK ex 14 ex 15 Catalytic core pocket ex 16

  21. RET esone 16 p.Met918Thr • Nato nel 1998: • - labbra e neurofibromi linguali tipici • - dal 2001, accertamenti per ripetuti episodi di stipsi • 2007: biopsia lesione lingua • e dosaggio calcitonina (187.6 pg/ml vn < 10) • cromogranina A (143.7 ng/ml vn < 98) • normali valori del paratormone (27.4), calcemia (9.7) • e catecolamine urinarie • eco tiroide: nodulo di 5 mm del lobo destro e nodulo • solido, ipoecogeno, a margini irregolari di 6 x 5 mm • del lobo sinistro • test da stimolo: calcitoninemia basale di 90.6 ng/l • picco al 3' di 1032.0 e al 5' di 811.3, cromo A: 90 ng/ml • EI: carcinoma midollare della tiroide bilaterale • (dx: 4 mm, sin: 5 mm) associato ad iperplasia delle • cellule C, iperplasia reattiva in 12 linfonodi analizzati • 2008: calcitonina basale 13 pg/ml • (picco a 3’: 58, a 5’: 51), CromoA 117 ng/ml • 2009: calcitonina 21 pg/mL, cromoA 91 ng/m

  22. RET esone 10 c.1852T>A (p.Cys618Ser) RR 50% MEN2 10% stenosi piloro < 2% HSCR Nato nel 1968 con stenosi del piloro 12.2000 (32): tumefazione del testicolo sinistro Ecografia: lesione nodulare solida di circa 1,5 cm CEA 71.1 ng/ml (vn < 5), aFP 1.7 UI/ml (vn < 5) BHCG < 1 mUI/ml intervento di orchi-funicolectomia sinistra EI: neoplasia stromale del testicolo (basso grado di atipie, CEA negativo) TC addome completo nella norma CEA 77.3 ng/ml (vn < 5) 2005 (36): CEA 92.6 esame PET: area di captazione in regione paratracheale sinistra alla base del collo cui segue esame ecografico nodulo tiroideo sinistro di 2,9 cm risultato negativo per CTM calcitonina 621 pg/ml, PTH (28) e catecolamine urinarie neg. 12.05.2005 tiroidectomia totale con linfoadenectomia laterocervicale bilaterale asportazione del timo reimpianto di tessuto paratiroideo EI: carcinoma midollare della tiroide monolocale di 3,5 x 1,8 cm non segnalata iperplasia delle cellule C, pT2N0

  23. mut Breast Cancer 58 wt wt RET esone 13 p.Glu798Asp

  24. mut mut RET esone 13 p.Leu790Phe Calcitoninemia 9.7 pg/ml

  25. RET esone 13 p.Leu790Phe

  26. analisi RET nel carcinoma midollare della tiroide - apparentemente sporadico e nel feocromocitoma • 138 casi analizzati di CMT sporadico: • mutazioni RET in 12 casi (8.7%): • 7 in cisteine esone 10 (Cys611, 618, 620) • 1 esone 13 (p.Glu768Asp) • 3 esone 14 (p.Val804Met) • 1 esone 16 (p.Met918Thr metastatico a 29 aa) • età alla diagnosi dai 28 ai 77 anni 35 casi analizzati di PHEO sporadici, bilaterali, famigliari: nessuna mutazioni RET (0%) p.s. 8 mutazioni VHL (23%) gene RET 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 21 13 14 15 16 17 18 19 20

  27. Mutazioni germinali in feocromocitomi (surrene) - paragangliomi

  28. Mutazioni germinali in feocromocitomi (surrene) – paragangliomi maligni

  29. Mutazioni germinali in feocromocitomi (surrene) – paragangliomi “sospetti” ereditari

  30. analisi RET in sospetta MEN2 e altri fenotipi nessuna mutazioni RET in: - 6 casi con CCH - 4 casi di iperparatiroidismo - 3 casi con diade/ triade di Carney CMT famigliare: 1 mut / 3 (33%): esone 14 (p.Val804Met) sospetta MEN2A: 4 mut / 9 (44%): esone 10 (1) e 11 (3) casi negativi: CMT + HPT, PHEO con CCH sospetta MEN2B: 3 mut / 3 (100%): esone 16 (p.Met918Thr) • Screening dei famigliari per • mutazione RET nota in fam. (73): • 26 mutati • 47 non portatori gene RET 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 21 13 14 15 16 17 18 19 20

  31. 611, 618, 620, 634 609, 768, 790, 804, 891 MEN2: Gestione clinica

  32. Neoplasie endocrine multiple tipo 1 (AD) • Autosomica • dominante • alta penetranza • ma espressività variabile • Altre manifestazioni • lipomi • angiofibromi facciali • collagenomi • ependimoma • feocromocitoma • noduli corteccia • surrenalica

  33. Neoplasie endocrine multiple tipo 1 (AD) Penetranza del 50% a 20 anni – 95% a 40 anni

  34. Gastrinomi: • in circa il 40% dei casi • sintomi di ZES di solito < 40 anni • spesso multipli e < 1 cm • triangolo del gastrinoma: • duodeno • testa del pancreas • legamento epatoduodenale (NO gastrici !!!) • trattamento alla diagnosi (segni biochimici o > 1 cm) • metastasi alla diagnosi nel 50% (pancreas > duodeno) • mortalità nel 30% dei casi metastatici al fegato • <> Insulinomi: • in circa il 10% dei casi • tumori per lo più unici e solitamente benigni • iper-insulinismo se 1- 4 cm • associati a macro-adenomi • <> VIPoma:2% dei casi • <> Glucagonoma:2% dei casi • <> Non funzionanti:frequenti

  35. gene MEN1 clonato nel 1997 10 esoni in 9 Kb localizzato nel 1988 in 11q13 proteina menina di 610 aa – 67 kDa espressa in molti tessuti localizzazione nucleare nelle cellule quiescenti localizzazione citoplasmatica nelle cellule in divisione

  36. Mutazioni germinali MEN1 riportate 1133 mutazioni (459 differenti) • 73% mutazioni troncanti • 41% delezioni / inserzioni(0/11) • 23% nonsenso (1/11) • 9% difetti di splicing (6/11) • 6% inserzioni / delezioni in frame • 20% missenso (4/11) • 68% in aa conservati nei geni omologhi • 27% in aa non identici ma affini • 5% in aa non conservati • 1% delezioni genomiche (0/11) • assenza di correlazioni tra genotipo e fenotipo • (nel FIHP le mutazioni missenso sono il 38%) • 4 hot-spots mutazionali (12.3% delle mutazioni)

  37. Mutazioni germinali MEN1 • 77 % dei casi famigliari MEN1 • 64 % dei casi isolati di MEN1 • 20 % dei casi famigliari di HPT • assenti nei casi famigliari di prolattinoma o acromegalia (gene AIP in 11q13) • rare nei casi sporadici di : • - gastrinoma (5%) • - carcinoide timico (7%) • - adenoma delle paratiroidi (< 1%) • - prolattinoma (< 1%) • angiofibroma (< 1%) 11/71 (15.5%)

  38. Carcinoide mediastino 36 Tumore endocrino Pancreas 39 MEN1 p.Lys557X MEN1 IVS3+1G>A

  39. MEN1 IVS6-2A>G MEN1 p.Arg415X

  40. MEN1 IVS4-9G>A

  41. ?

  42. MEN1 – like MEN4

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