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Interaction génétique-environnement dans les cancers liés à des expositions professionnelles

Interaction génétique-environnement dans les cancers liés à des expositions professionnelles. Du carcinogène au cancer. Gènes du métabolisme. Gènes de la réparation. Carcinogène. Métabolisme. Adduit ADN. Mutation. Oncogène Gène suppresseur. Progression. Cancer. Métabolisme et cancer.

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Interaction génétique-environnement dans les cancers liés à des expositions professionnelles

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Presentation Transcript

  1. Interaction génétique-environnement dans les cancers liés à des expositions professionnelles INSERM U170

  2. Du carcinogène au cancer Gènes du métabolisme Gènes de la réparation Carcinogène Métabolisme Adduit ADN Mutation Oncogène Gène suppresseur Progression Cancer

  3. Métabolisme et cancer Carcinogène CYP1A1 CYP1A2 CYP2D6 CYP2E... CYP3A... Adduits ADN ADN Métabolites activés NAT1,2 EH GSTM,P,T Réparation Mutations,ECS Anomalies Chr. Elimination

  4. Cancer : Susceptibilité génétique ? • Incidence cumulée << 1 • Etudes d’épidémiologie génétique • Pas d’évidence du rôle d’un gène majeur • Susceptibilité familiale • OR de récurrence familiale • Cancer du poumon : OR = 2.5

  5. Les gènes majeurs et les gènes de susceptibilité dans l’étiologie des cancers

  6. Type d ’enquête

  7. Effet multiplicatif ou effet modificateur? Modèle multiplicatif Effetmodificateur

  8. Exemples de polymorphismes de phase I et II

  9. Exemples de cancérogènes chimiques en milieu professionnel et enzymes polymorphes

  10. Polymorphisme associé à une déficience de l'activité enzymatique du gène : environ 50% de la population Fréquence de sujets déficients à peu près identique quelque soit l'origine ethnique GST M1 est impliqué dans la détoxication des HPA et en particulier du B(a)P GSTM1

  11. OR de cancer du poumon et GSTM1 OR= 1,2 (1,1-1,4) (IARC, 2000)

  12. NAT2 • Exprimé dans le foie, les poumons, le colon, les cellules sanguines • Impliqué dans le métabolisme des arylamines (Benzidine, 2 Naphtilamine, 4 Aminobiphényl) • Acétyleurs lents : 50% • Bonne corrélation phénotype-génotype

  13. NAT2 et cancer de vessie OR= 1,4 (1,2-1,6) (IARC, 2000)

  14. NAT2 et cancer du poumon OR = 0,96 (0,8-1,2) (IARC, 2000)

  15. Cancer du Poumon -Amiante et Gènes de susceptibilitéAnalyse « Poolée » • Etude Collaborative Internationale GSEC (E. Taioli, 1999 et al) • Sélection des études cas témoins cancer du poumon avec données sur expositions professionnelles • > 4 études cas témoins • > 1 étude cas seuls.

  16. Expositions professionnelles / gènes étudiés • Expositions professionnelles • Amiante : toutes les études • HPA : 2 études • Gènes : • GSTM1 : toutes les études • GSTT1: 3 études • CYP1A1,CYP2E1, NAT2

  17. Description des études

  18. Evaluation des expositions à l’amiante

  19. Evaluation des Interactions ORint= OR ga / ORg * ORa

  20. Relation Cancer du poumon Amiante

  21. Relation Cancer du poumon GSTM1

  22. Interaction Amiante GSTM1

  23. Analyse sur Cas seuls

  24. Interaction Amiante GSTT1

  25. Interprétation/ Conclusion GSTM1 • L’amiante (OR= 2(1,4-2,7) et GSTM1(OR=1,1 (0,9-1,4) sont des facteurs de risque indépendants du cancer du poumon. • Les résultats sont cohérents avec une hypothèse multiplicative des risques. • Puissance: • 72% pour un OR de 1,5.

  26. Interprétation/ Conclusion GSTT1 • Pas assez d’études pour évaluer l’effet propre de GSTT1(2 études K/T) • Pas d’interaction mise en évidence • Puissance de 47% pour un OR de 1,5

  27. NAT2 et Cancer de Vessie • Interaction avec les expositions professionnelles aux arylamines • P. Vineis et al (CEBP, Dec 2001) • GSEC

  28. Etudes incluses dans l’analyse

  29. NAT2 et Cancer de Vessie

  30. NAT2 et Expositions Professionnelles

  31. Interaction NAT2 et Exposition Professionnelles dans les cancers de vessie

  32. Interprétation/ Conclusion • Rôle probable de NAT2 dans la susceptibilité à développer un cancer de vessie • Pas d’évidence d’interaction entre ce gène et les expositions professionnelles facteurs de risque des cancers de vessie

  33. Conclusions • Facteurs de susceptibilité génétique et cancer : • Relations en tout état de cause modérées, quelque soit les gènes et les types de cancer • Métabolisme • Réparation • Relations encore mal établies

  34. Effets conjoints avec des expositions professionnelles • Très peu d ’études, peu de carcinogènes testés • Amiante (GSTM1, GSTT1) • Cancer du poumon : 1 étude, résultat non significatif • Amines aromatiques (NAT2) • - Pas d’évidence d’interaction

  35. Il existe des arguments pour penser que les polymorphismes des EMX peuvent être des facteurs de risque de cancer • Cancer : Pathologie multifactorielle (âge, tabac,sexe, alimentation, facteurs génétiques, expositions professionnelles,….) • En l ’absence d ’interaction : • ORAB = ORA x ORB

  36. …. et si interaction • A exposition comparable • Sujets sensibles : tous ne développeront pas la maladie • Sujets Non sensibles : Certains développeront la maladie

  37. Expositions professionnelles • Mode d ’exposition, la durée, l ’intensité, l ’âge, le sexe et de nombreux autres gènes... resteront des déterminants majeurs du risque LA PREVENTION DOIT DONC ETRE ENVIRONNEMENTALE

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