Entrée du virus dans la cellule : 1 re étape du cycle de réplication virale

1. Entrée du virus dans la cellule : 1re étape du cycle de réplication virale 1 Interaction entre le complexe trimérique de l’enveloppe et le récepteur CD4 • modification conformationnelle de la gp120 et de la gp41 • augmentation de 100 à 1 000 fois de l’affinité pour le corécepteur Cellules infectées ou exprimant des protéines de l’enveloppe virale Glycoprotéinesde l’enveloppe VIH CD4 CCR5 ou CXCR4 (corécepteur) Cellules cibles exprimant CD4 et corécepteur CROI 2003 - D’après E. Hunter, Birmingham, abstract 118, actualisé

2. Les différentes étapes déclenchant la fusion 2 Fixation au corécepteur Fin de la modification conformationnelle de l’enveloppe Formation d’une structure en épingle à cheveux, hélicoïdale avec rapprochement des membranes Initiation de la fusion des membranes lipidiques Attachement cellulaire non spécifique Fixation au récepteur CD4 Initiation de la modification conformationnelle de l’enveloppe Cellule cible Corécepteur CD4 gp120 gp41 Virus Étapes possibles du blocage de l’entrée 3. Inhibition de la modification conformationnelle de la gp41 (fusion) 1. Inhibition de la fixation au CD4 2. Inhibition de la fixation au corécepteur CROI 2003 - D’après E. Hunter, Birmingham, abstract 118, actualisé

3. Inhibiteurs d’entrée 3 3. Inhibition de la modification conformationnelle de la gp41 (fusion) 1. Inhibition de la fixation au CD4 2. Inhibition de la fixation au corécepteur • Tétravalent CD4 IgG (Pro 542) • BMS-806 • IgG4 anti-CD4 (TNX-355) • CXCR4 • ALX40-4C • AMD3100 • T-22 • CCR5 • TAK-779 • SCH C et D • AK602 • TAK-220 • UK-427,857 • T-20 • T-1249 CROI 2003 - D’après E. Hunter, Birmingham, abstract 118, actualisé ; K Maeda, Kumamoto, abstract 10, actualisé ; Y. Iizawa, Osaka, abstract 11, actualisé ; P.Dorr, Kent, abstract 12, actualisé ; D.R. Kuritzkes, Boston, abstract 13, actualisé

4. T-20 : inhibition des modifications conformationnelles de la gp41 (fusion) 4 HR2 HR1 T-20 CROI 2003 - D’après E. Hunter, Birmingham, abstract 118, actualisé

5. Sensibilité au T-20 et affinité des corécepteurs (1) 5 • Rationnel • les modifications dans la boucle V3 de la gp120 entraînent un changement d’affinité pour le corécepteur (CXCR4, CCR5) et, par conséquent, du tropisme cellulaire • le T-20 se fixe sur une structure intermédiaire induite après la fixation entre le virus et le corécepteur. • rôle de l’affinité et de l’expression des corécepteurs sur la sensibilité au T-20 ? • Expériences in vitro • corrélation inverse entre l’efficacité de la fixation virus/corécepteur et la sensibilité au T-20 • si mutation du CCR5 : réduction de la fixation au corécepteur et augmentation de la sensibilité au T-20 • Mécanisme • la sensibilité au T-20 dépend de la vitesse de fusion, elle-même fonction de l’affinité et de l’expression des corécepteurs • Affinité faible entre gp120 et CCR5 • Expression réduite du corécepteur fusion lente   temps de fixation du T-20  sensibilité au T-20 CROI 2003 - D'après J. Reeves, Philadelphie, abstract 23, actualisé

6. Cellule cible CD4/CXCR4 CD4/CCR5 10 xIC50 1 0,1 N42S - + - + - + - + Sensibilité au T-20 et affinité des corécepteurs (2) 6 • Résultats en ITT obtenus à partir des essais TORO 1 et TORO 2 randomisés, ouverts, contrôlés (n = 612) • Tropisme cellulaire du virus, à l’inclusion • - tropisme CCR5 : majoritaire (62 %), CXCR4 : rare (4 %), à double tropisme : 34 % • Sensibilité phénotypique au T-20 en fonction du tropisme des cellules infectées : • diminution pour les virus à tropisme CXCR4 • augmentation significative pour les virus mutés en N42S sur la gp41 (p < 0,001) • pas de différence sur la réponse virologique en fonction du ou des corécepteurs prédominants et du sous-type viral Tropisme viral Double CXCR4 Double CCR5 CROI 2003 - D'après J.M. Whitcomb, San Francisco, abstract 557, actualisé ; M.L. Greenberg, Durham, États-Unis, abstract 141, actualisé

7. Impact des mutations situées au niveau des sites de clivage sur la réponse à l’amprénavir 7 • Sous-étude sur 82 patients inclus dans l’essai NARVAL (ANRS 088) • patients naïfs d’APV, CV moyenne : 4,8 log, CD4 : 222/mm3 • durée moyenne d’ARV reçus : 66 mois et d’IP : 32 mois ; nombre médian de mutations aux IP : 6 • baisse de -0,99 log à 12 semaines • Analyse de l’impact des mutations situées sur 4 sites de clivage de la région gag (CA-p2, p2-NC p7, NC p7-p1, p1-p6) au niveau de la réponse virologique à l’APV non associé au RTV • pas de corrélation entre la réponse virologique et les mutations situées sur les 3 premiers sites de clivage étudiés • au niveau du site p1-p6, présence chez 14 patients d’une insertion (motif PTAPP au niveau du codon 459) • Pas d’effet sur la résistance phénotypique à l’APV • Corrélation inverse entre cette insertion et la réponse virologique à l’APV (-1 log versus – 0,3 log, p = 0,006) • Facteur prédictif de réponse dans l’analyse multivariée (p = 0,057) même après ajustement sur les autres facteurs CROI 2003 - D'après S. Lastere, Paris, abstract 599, actualisé

8. Capacité réplicative et mutations aux INTI 8 • Étude de la capacité réplicative sur 1 040 souches cliniques sans mutations de résistance aux IP Sans mutation RT 92 % (n = 639) M184V seule 57 % (n = 130) ** K65R seule 56 % (n = 8) * M184V + K65R 29 % (n = 3) 1-2 TAM 80 % (n = 60) 3-4 TAM 73 % (n = 36) > 4 TAM 82 % (n = 9) 1-2 TAM + M184V 66 % (n = 61) ** 3-4 TAM + M184V 55 % (n = 68) ** > 4 TAM + M184V 47 % (n = 21) ** Q151M + M184V 30 % (n = 2) Inser 69 + M184V 29 % (n = 3) ** p < 0,001 * p < 0,05(versus sans mutation RT) Capacité réplicative médiane (% par rapport au virus sauvage) • Réduction additive de la capacité réplicative en présence des mutations M184V et K65R CROI 2003 - D'après M.D. Miller, Foster City, abstract 616, actualisé

9. Résistance aux INNTI des virus de sous-type non B 9 • Polymorphisme génétique différent au niveau du codon 106 entre le sous-type B (GTA) et le sous-type C (GTG) • En présence d’INNTI • sous-type B : V106 (GTA)  A (GCA) seulement en présence de NVP • sous-type C : V106 (GTG)  M (ATG) seulement en présence d’EFV • Conséquences phénotypiques • V106M  résistance à tous les INNTI (DLV, NVP, EFV) • V106A  résistance à la NVP seulement • Prévalence chez les patients en échec d’INNTI • V106M chez les sous-types C : 50 % • V106A chez les sous-types B : rare • Le polymorphisme génétique des virus de sous-type C au niveau du codon 106 de la RT entraîne l’apparition de la mutation V106M sélectionnée sous EFV, responsable de la résistance à tous les INNTI CROI 2003 - D'après D. Turner, Montréal, abstract 144, actualisé

10. Sous-types de VIH : co-infections et surinfections 10 • Circulation de souches B et CRF-11 chez les usagers de drogue IV en Suisse • Détection des co-infections par PCR spécifique de sous-type • 14 primo-infections • chez 2 patients (14 %) : détection d’une infection double • 52 infections chroniques récentes (1999-2002) • sous-type B 40 % • CRF-11 50 % • co-infection B/11 6 % • autres recombinants 4 % Pas de surinfection détectée au cours du suivi • 156 patients infectés par le sous-type B • augmentation inexpliquée de la CV > 1 log10 copies/ml : 5 patients  détection d’une surinfection par CRF-11 : 2/5 • surinfections  dégradation immunologique • Les 2 populations virales persistent au cours du suivi CROI 2003 - D’après L. Perrin, Genève, abstract 153, actualisé

11. Transmission des virus résistants (1) 11 • Objectif de l’étude : déterminer si la présence de mutations de résistance intervient sur l’efficacité de la transmission de l’infection • Méthode : comparaison des profils de résistance entre les patients récemment infectés (n = 220) et les contaminateurs potentiels (n = 373) • Prévalence de la résistance CROI 2003 - D'après S. Yerly, Genève, abstract 145, actualisé

12. Transmission des virus résistants (2) 12 Sauvage Estimation minimale et maximale de la résistance p < 0,001 Résistance à une classe Résistance à une classe sans M184V/I Mutation M184V/I seulement Résistance à 2-3 classes 0,01 0,1 1 Odds-ratio (IC95) Risque relatif de transmission du virus • Réduction du risque de transmission en cas de présence M184V/I et de résistance à 2 ou 3 classes CROI 2003 - D'après S. Yerly, Genève, abstract 145, actualisé

13. Polymorphisme et résistance du VIH-2 13 • Étude sur 31 patients infectés par le VIH-2 des modifications génétiques présentes sur le gène de la protéase • en l’absence de traitement • importante variabilité au niveau des codons 14, 40, 43, 46, 65, 70 • polymorphisme le plus fréquent au niveau des codons de résistance 10V, 32I, 36I, 46I, 47V, 71V, 73A, comme pour le VIH-1 • sous traitement par inhibiteur de protéase • sélection des mutations avec une différence significative par rapport aux patients non traités, au niveau des codons 7R, 46I, 62T/A, 71I, 90M, 99F • l’impact réel des trois nouvelles mutations situées sur les codons 7, 62 et 99 reste à démontrer par des expériences de mutagenèse dirigée CROI 2003 - D'après P. Colson, Marseille, abstract 628, actualisé

14. Réponse virologique en fonction du sous-type 14 • Cohorte de patients suivis dans deux hôpitaux londoniens • Sérotypage VIH-1 (n = 867) • B : 457 • non-B 317 (37 %) • A : 60 • C : 114 • D : 30 • recombinants et mosaïques : 77 • non typables : 93 • 85 % des souches non B chez patients originaires d’Afrique subsaharienne • Pas de différence de CD4 et CV entre les sous-types • Sous HAART, réponse similaire en termes de : • délai d’indétectabilité de la CV • délai de rebond de la CV CROI 2003 - D’après P. Easterbrook, Londres, abstract 907, actualisé

15. AZT + névirapine dans la préventionde la transmission materno-fœtale (TMF) 15 • Essai d’intervention DITRAME-PLUS prospectif non randomisé • mère : AZT (300 mg x 2/j) à partir de 36 semaines de grossesse • travail : AZT 600 mg per os + NVP 200 mg • enfant : AZT (2 mg/kg/j/1 semaine) + NVP (2 mg/kg à J3) • Analyses sur 375 naissances, comparaison à une cohorte historique sous AZT seul • TMF indépendante du mode d’allaitement (maternel exclusif avec sevrage rapidement progressif à 4 mois ou artificiel exclusif) • TMF fonction du statut immunitaire • 17,1 % si CD4 < 200/mm3 • 2-5 % si CD4 > 200/mm3 • Essai de schéma similaire en Thaïlande (203 femmes)  résistance à la NVP • 16 % (28/173) chez la mère à M1 • 20 % (2/10) chez les enfants infectés à 2 mois CROI 2003 - D’après F. Dabis, Bordeaux, abstract 854, actualisé ; T. Chaowanachan, Bangkok, abstract 855, actualisé

16. Transmission mère-enfant par l’allaitement 16 • Méta-analyse à partir de 10 essais : 4 085 couples mères/enfants allaités dont 24 % sont infectés • transmission tardive, postnatale : • au moins 23 % des infections • 46 % de transmission indéterminée • risque estimé de transmission postnatale : 9,4 pour 100 enfants allaités par an • risque constant durant tout l’allaitement, mais augmenté en fonction de sa durée • facteurs associés à un plus grand risque de transmission postnatale : •  taux de CD4 maternel • 200-500 CD4/mm3 : risque augmenté par 3 • < 200 CD4/mm3 : risque augmenté par 8  enfant de sexe masculin : risque relatif de 0,4 chez les filles comparé à CD4 500/mm3 CROI 2003 - D'après J.S. Read, Bethesda, abstract 97, actualisé

17. K103N K103N K103N Y188C K103N V106M K103N G190A K103N Y181C V106A Y181C 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 0 1 2 3 4 5 Transmission des virus résistants par l’allaitement 17 • Étude sur 33 femmes incluses dans l’essai HPTN 023 : traitement préventif par une dose unique de 200 mg de NVP pendant le travail • Résultats • détection de virus dans le lait maternel pour la majorité des femmes (> 70 %) • corrélation significative à S8 entre la charge virale plasmatique (médiane à 4,5 log) et la charge virale présente dans le lait maternel (médiane à 2,1 log) (p < 0,01) • prévalence à S8 de la résistance à la NVP plus élevée dans le lait que dans le plasma (p = 0,059), avec une prédominance de la K103N (étude sur 20 femmes) Lait maternel (13/20) = 65 % Plasma (8/20) = 40 % Mutations aux INNTI • Sélection et expression différentes du profil de résistance entre le plasma et le lait chez 55 % (11/20) Nombre de patientes Nombre de patientes CROI 2003 - D'après E. Lee, Palo Alto, abstract 96 et actualisé

18. Conséquences du traitement préventif du nouveau-né sur le diagnostic précoce de l’infection à VIH 18 • Étude de cohorte sur 72 enfants infectés entre 5/1994 et 9/2002 • ARN viral plasmatique chez les enfants en fonction du traitement ARV de la mère et de l’enfant 6 À la naissance À 1 mois n = 40 enfants p = 0,01 n = 56 enfants p = 0,02 5 4,6 4,8 4 ARN viral plasmatique (log) 3 3,0 2,9 2 1,5 AZT Bi/trithérapie AZT Bi/trithérapie Traitement de la mère Traitement de l’enfant • Diminution de la sensibilité de la détection de l’ARN viral plasmatique pour le diagnostic de l’infection chez l’enfant, en fonction de la puissance du traitement antirétroviral reçu par la mère et surtout par l’enfant, après la naissance. CROI 2003 - D'après M. Burgard, Paris, abstract 868, actualisé

19. Groupe IL-2 (n = 22) Groupe contrôle (n = 23) 0,5  log VIH-1 ADN/104 PBMC 0 IL-2 : ajouté au groupe contrôle Phase comparativeJ0-S24 Phase non comparativeS28-S80 Réservoir viral sous IL-2 19 • Étude sur 45 patients inclus dans l’essai ILSTIM (ANRS 082) • à J0, pas de différence entre les deux groupes sur le niveau d’ADN proviral cellulaire (3-3,2 log/106 cellules) • à S24, augmentation significative de l’ADN proviral : + 0,24 log dans le groupe IL-2 versus - 0,05 log dans le groupe contrôle (p = 0,009) • nombre plus élevé de patients avec virémies transitoiresdans le groupe IL-2 (7 versus 1, p = 0,01)  Hypothèses concernant l’action de l’IL-2 • activation de la réplication du virus intégré dans les cellules mémoires • expansion périphérique des cellules CD4 préexistantes CROI 2003 - D'après C. Delaugerre, Paris, abstract 652, actualisé

20. IP Extérieur Antirétroviraux INTI Pgp MRP4 ATP ATP ATP ATP Cytoplasme Protéines d’efflux (généralités) (1) 20 • Famille des ATP-binding cassette transporters (ABC-transporters) : protéines servant au transport des ARV et nécessitant la fixation à l’ATP • Exprimées sur les lymphocytes CD4+, CD8+ et dans de nombreux tissus et organes • Deux grandes sous-familles : • Pgp (P-glycoprotéines) responsables de la résistance à de nombreuses familles thérapeutiques notamment en cancérologie, codées par le gène MDR1 (ABCB1) • MRP (multi resistance proteines) dont il existe plusieurs représentants, dont MRP4, codée par le gène ABCC4 Transport actif CROI 2003 - D'après M.P. De Pasquale, Nashville, abstract 476, actualisé

21. Protéines d’efflux (généralités) (2) 21 • Les protéines d’efflux ont des substrats Elles peuvent être induites ou inhibées : • les IP sont tous des substrats de la Pgp • les anions organiques sont tous des substrats des MRP (INTI, INNTI) et, notamment, le ténofovir pour MRP4 • les IP et les INNTI induisent la Pgp in vitro • le ritonavir inhibe la Pgp in vitro CROI 2003 - D'après M.P. De Pasquale, Nashville, abstract 476, actualisé

22. Protéines d’efflux (généralités) (3) 22 • L’activation des protéines d’efflux entraîne : • des concentrations intracellulaires insuffisantes malgré des concentrations plasmatiques efficaces • une diminution de la biodisponibilité des médicaments substrats ; ces protéines sont localisées dans le tractus gastro-intestinal • Les gènes codant pour les protéines d’efflux possèdent des corégulations avec d’autres gènes : MDR1 et CYP3A4, MDR1 et corécepteur CXCR4, CCR5 CROI 2003 - D'après M.P. De Pasquale, Nashville, abstract 476, actualisé

23. Expression des Pgp et MRP4 chez le patient VIH+ (1) 23 • Étude chez 92 patients (8 naïfs, 66 traités et 18 sans traitement, mais ayant déjà reçu des ARV), infectés par le VIHBras contrôle de 12 patients volontaires sains • les traitements utilisés comprennent un IP (59 % dont 24 % lopinavir/r), un INNTI (15 %), un INTI (26 % dont 12 % ténofovir) • Objectifs • étudier les effets de l’infection par le VIH sur l’expression des Pgp et MRP4 dans les cellules mononucléées sanguines (PBMC) • étudier les effets de l’exposition aux antirétroviraux sur l’expression des Pgp et MRP4 • La quantification des Pgp et MRP4 est réalisée par PCR CROI 2003 - D'après M.P. De Pasquale, Nashville, abstract 476, actualisé

24. Expression des Pgp et MRP4 chez le patient VIH+ (2) 24 • Résultats • l’expression Pgp n’est pas corrélée aux traitements ARV utilisés (p = 0,15) • l’expression MRP4 est significativement plus faible chez les patients recevant un traitement contenant un INNTI [2,4  1,4 ARNm (copies/pg) versus 5,7  4,6 ARNm (copies/pg) ; p = 0,01] • chez les patients VIH+, il existe une corrélation significative entre l’expression en Pgp et MRP4 (Spearman test,  = 0,25 ; p = 0,02) CROI 2003 - D'après M.P. De Pasquale, Nashville, abstract 476, actualisé

25. T M D R5 X4 Membrane phospholipidique CD4 Membrane Pgp Pgp et corécepteurs CCR5 et CXCR4 25 Extérieure Intérieure M : macrophage, T : lymphocyte T, D : lymphocyte T et macrophage CROI 2003 - D'après A. Owen, Liverpool, abstract 149, actualisé

26. Expression des Pgp et corécepteur CCR5 (1) 26 • Hypothèse • Pgp entraîne une diminution de l’infectivité et de la permissivité cellulaire in vitro en interférant avec la fusion virale sur la surface cellulaire et avec la libération virale • Étude sur 100 volontaires sains dont les lymphocytes CD4 purifiés ont été infectés in vitro par une souche de VIH R5-tropique (NL4 BE) • génotypage du polymorphisme • MDR1 C3435T, G2677T • CCR5 délétion  32, G59029A • CCR2 délétion 64I • la production d’Ag p24 à J7 post-infection est utilisée pour caractériser la permissivité cellulaire à l’infection par le VIH CROI 2003 - D'après G. Bleiber, Lausanne, abstract 479, actualisé

27. Expression des Pgp et corécepteur CCR5 (2) 27 • Résultats • l’expression MDR1 dans les CD4 purifiés infectés n’est pas associée à une différence de permissivité • absence de corrélation entre MDR1 variants et évolution de la maladie chez 530 patients VIH+ non traités CROI 2003 - D'après G. Bleiber, Lausanne, abstract 479, actualisé

28. 50 40 30 20 10 0 12 0 2 4 6 8 10 Expression des Pgp et corécepteur CXCR4 (1) 28 CD4, CD8, CXCR4, CCR5, dans les cellules (n = 6) Corrélation in vivo entre CXCR4 et Pgp Cellules non exposées Cellules exposées aux ARV 18 16 14 ** p < 0,01 12 *** p < 0,001 10 *** Fluorescence anticorps (médiane) Expression CXCR4 8 6 4 ** 2 0 CD4 CD8 CXCR4 CCR5 Expression Pgp r2 = 0,87 ; IC95 = 0,84, 0,97 ; p < 0,0001 ; n = 21 CROI 2003 - D'après A. Owen, Liverpool, abstract 149, actualisé

29. Expression des Pgp et corécepteur CXCR4 (2) 29 (n = 6) (n = 7) (n = 6) (n = 6) (n = 7) (n = 6) 15 ** * ** 60 ** 10 Expression Pgp 40 Expression CXCR4 5 20 0 0 CC CT TT CC CT TT Génotype C3435T MDR1 Génotype C3435T MDR1 * p < 0,05 ** p < 0,01 CROI 2003 - D'après A. Owen, Liverpool, abstract 149, actualisé

30. Expression des Pgp et réponse aux ARV 30 • Étude rétrospective portant sur 149 patients VIH+, caucasiens, détermination du génotype MDR1 C3435T • Résultats • fréquence du génotype MDR1 dans la population de patients VIH+ identique à celle rapportée pour les Caucasiens non infectés (2 = 3,30, p = 0,19) • patients traités par IP : pas de différence significative au niveau des génotypes, et de la réponse en CD4 et charge virale • patients traités par INNTI Comparaison TT versus CT, TT versus CC CROI 2003 - D'après M. Nasi, Modène, abstract 523, actualisé

31. Polymorphisme MDR1 et indinavir (1) 31 • Étude prospective, randomisée chez 76 Caucasiens VIH+, naïfs de traitement et recevant une trithérapie contenant de l’indinavir • Objectif : déterminer s’il existe une relation entre génotypes MDR1 (C3435T) et concentrations plasmatiques en indinavir, réponse CD4, charge virale et ADN proviral • Résultats CROI 2003 - D'après C. Verstuyft, Paris, abstract 522, actualisé

32. 40 1 p = 0,13 p = 0,028 p = 0,40 p = 0,19 p = 0,08 p = 0,27 30 20 10 0 0 TT CT CC TT CT CC Polymorphisme MDR1 et indinavir (2) 32 • Étude chez 12 volontaires sains recevant 1 200 mg d’indinavir en une fois et génotypés pour le polymorphisme MDR1 C3435T • Objectif : corréler génotypes MDR1 avec concentrations plasmatiques et intracellulaires en indinavir 0,9 Accumulation intracellulaire (rapport ASC totale intracellulaire sur plasma) 0,6 Cmax plasmatique IDV (µM) 0,3 CROI 2003 - D'après B. Maher, Liverpool, abstract 524a, actualisé

33. 500 400 r2 = 0,30 ; p = 0,04 300 Pourcentage de modification HOMA-IR par rapport à l’origine 200 100 0 0 10 20 30 40 Concentration (1 heure) plasmatique IDV (µM) Polymorphisme MDR1 et indinavir (3) 33 • Impact sur l’insulinorésistance CROI 2003 - D'après B. Maher, Liverpool, abstract 524a, actualisé

34. Polymorphisme MDR1 et réponse aux ARV chez l’enfant 34 • 71 enfants (PACTG 382) recevant l’association NFV + EFV + 1 ou 2 INTI, génotypés MDR1 (C3435T) • Objectif : étudier les corrélations entre génotypes et paramètres pharmacocinétiques, réponse CD4 et charge virale • Résultats : génotype MDR1 CC (n = 31), CT (n = 33), TT (n = 7) CROI 2003 - D'après K. Singh, San Diego, abstract 100, actualisé

35. Enfuvirtide (T-20) : interactions pharmacocinétiques 35 • Études ouvertes en cross-over séquentielles SQV/r : 1 000 mg/100 g x 2/j ; RTV : 200 mg x 2/j ; RIF (rifampicine) : 600 mg x 1/j CROI 2003 - D'après M. Boyd, Sydney, abstract 541, actualisé

36. Interactions pharmacocinétiques ARV et ciclosporine A 36 • 22 patients VIH+ transplantés hépatiques ou rénaux ayant un suivi régulier sur 2 ans de traitement après la transplantation, recevant un IP ou un INNTI ou les deux associé(s) à CsA • Résultats : comparaison des paramètres pharmacocinétiques avant et après utilisation de CsA réalisée à partir de données de la littérature • effet CsA sur les IP : augmentation ou diminution de l’ASC des IP • effet CsA sur les INNTI : absence de modification significative • effet IP sur CsA : augmentation de la biodisponibilité de CsA, nécessitant la diminution des posologies de CsA • effet INNTI sur CsA : absence de modification significative • comparativement aux VIH+ non transplantés, les patients VIH+ greffés ont une diminution des ASC de CsA, quel que soit l’IP CROI 2003 - D'après L.A. Frassetto, San Francisco, abstract 540, actualisé

37. 100 50 Inhibition réponse CEM 0 0 2 4 6 8 Concentration MPA mg/l Interactions pharmacocinétiques ARVet mycophénolate mofétil 37 Corrélation entre concentrations plasmatiques MPA et inhibition de la réponse CEM Analyse PK à S0, S3 et S20 MMF : mycophénolate mofétil MPA : acide mycophénolique CROI 2003 - D'après J. Martorell, Barcelone, abstract 538, actualisé

38. Concentrations plasmatiques LPV/r :corrélation avec réponse virologique et profil lipidique (1) 38 • 126 patients VIH+ recevant LPV/r + 2 INTI en situation de sauvetage thérapeutique (moyenne CV = 3,9 log10 copies/ml, CD4 = 289/mm3) • objectif : corréler la réponse CD4 et virologique), la Cmin du LPV et la tolérance biologique (cholestérol, triglycérides), à M3 • réponse virologique M3 = réduction CV > 1 log10 copies/ml et/ou < 50 copies/ml CROI 2003 - D'après D. González de Requena, Madrid, abstract 525, actualisé

39. Concentrations plasmatiques LPV/r : corrélationavec réponse virologique et profil lipidique (2) 39 • Résultats • corrélation entre Cmin LPV et diminution de la charge virale (r = 0,23 ; p = 0,017) et augmentation CD4 (r = 0,2 ; p = 0,06) • analyse multivariée prédicteurs réponse virologique : Cmin LPV > 4,8 µg/ml (OR : 3,6 ; p = 0,04) et  5 mutations de résistance au LPV/r (OR : 5 ; p = 0,02) • quotient inihibiteur génotypique (GIQ) = 0,7 • réponse virologique = 77 % si GIQ > 0,7 ; 41 % si GIQ  0,7 • (p = 0,006) • Cmin LPV et lipides • corrélation avec % augmentation des triglycérides • (r = 0,315 ; p = 0,003) • pas de corrélation avec % augmentation du cholestérol CROI 2003 - D'après D. González de Requena, Madrid, abstract 525, actualisé

40. Interaction pharmacocinétique LPV/r et NFV 40 • 14 volontaires sains recevant l’association LPV/r + NFV ont été inclus dans une étude ouverte • administration avec repas standard (30 % lipides) • J1-J11 : LPV/r, puis J11-J21 : LPV/r + NFV, puis J21-J35 : NFV CROI 2003 - D'après C. Klein, Abbott Park, abstract 536, actualisé

41. 41 Pharmacocinétique du tipranavir/ritonavir (1) • Étude de phase IIb randomisée en double aveugle testant 3 doses des TPV/r chez 216 patients % de patients ayant atteint le seuil de concentration défini 100 79 77 80 < 15 µM 15 à 20 µM > 20 µM 60 Pourcentage de patients 48 36 40 16 20 15 12 9 8 Doses TPV/r 0 500/100 mg (n = 73) 500/200 mg (n = 72) 750/200 mg (n = 71) • Étude PK réalisée à J7 et J14 CROI 2003 - D'après P. Yeni, Paris, abstract 528, actualisé

42. 1 0 - 1 - 2 - 3 0 80 160 0 80 160 0 80 160 Pharmacocinétique du tipranavir/ritonavir (2) 42 Effet des concentrations plasmatiques TPV sur la charge virale à J14 en fonction du schéma posologique de TPV/r x 2/j 500/100 mg 500/200 mg 750/200 mg Changement CV par rapport à J0 (log10) Concentrations tipranavir (µM) CROI 2003 - D'après P. Yeni, Paris, abstract 528, actualisé

43. Association IDV/r patient co-infecté VIH/VHC et/ou VIH/VHB 43 • 24 patients co-infectés VIH/VHC et/ou VIH/VHB, recevant l’association IDV/r (400/100 mg x 2/j) + 2 INTI • Objectif : évaluation de l’efficacité/tolérance • Résultats CROI 2003 - D'après P. Bossi, Paris, abstract 546, actualisé

44. Pharmacocinétique de l’emtricitabine (FTC) chez l’enfant 44 • 28 enfants inclus dans une étude de phase II en ouvert non randomisée participant à une sous-étude de pharmacocinétique, stratifiés selon leur âge et recevant 6 mg/kg/j sans dépasser 200 mg/j • Résultats Valeur ASC FTC observée chez l’adulte = 10 µg.h/ml CROI 2003 - D'après X. Saez-Llorens, Panama, abstract 872, actualisé

45. Interaction pharmacocinétique TDF et ddI EC 45 • 28 volontaires sains inclus dans une étude de phase I en ouvert • Résultats : analyse pharmacocinétique à J1, J8, J9 et J10 Moyenne (géométrique) RMG : rapport des moyennes géométriques entre ddI seule et ddI associée au TDF CROI 2003 - D'après B.P. Kearney, Foster City, abstract 533, actualisé

46. Interaction pharmacocinétique TDF et d4T XR 46 • 18 volontaires sains inclus dans une étude ouverte en cross-over séquentielle • Résultats Moyenne (géométrique) RMG = rapport des moyennes géométriques entre d4T seule et d4T associée au TDF CROI 2003 - D'après S. Kaul, Princeton, abstract 534, actualisé

47. Interaction pharmacocinétique TDF et ATV + RTV 47 • Étude prospective ouverte • 10 patients VIH+ en échappement thérapeutique recevant l’association (ATV 300 mg + ritonavir 100 mg + TDF 300 mg) en une prise par jour • ATV/r seul de J0 à S2 puis addition de TDF • Résultats Moyenne (géométrique) RMG : rapport des moyennes géométriques entre ATV/r seules et ATV/r associées au TDF CROI 2003 - D'après A.M. Taburet, Paris, abstract 537, actualisé

48. Comparaison stavudine versus ténofovir,associés à 3TC + EFV (1) 48 • Étude multicentrique, randomisée, contrôlée, en double insu, analyse en ITT Patients naïfs de traitement, CV > 5 000 copies/ml TDF + EFV + 3TC + placebo d4T versus d4T + EFV + 3TC + placebo TDF * p < 0,001 CROI 2003 - D'après S.Staszewski, Francfort, abstract 564b, actualisé

49. 49 Comparaison stavudine versus ténofovir,associés à 3TC + EFV (2) Profil lipidique à S96 Variation de poids et évaluation de la graisse périphérique 140 10 * p < 0,001 * p = 0,002 ** p < 0,001 ** p < 0,032 120 9 * ** n = 126 80 Variation moyenne (mg/dl) kg 6 n = 132 * * 40 3 * ** 0 0 Variation par rapport au poids de base Graisse péripherique (DEXA) Cholestérol Triglycérides LDL HDL TDF + 3 TC + EFV d4T + 3TC + EFV CROI 2003 - D'après S.Staszewski, Francfort, abstract 564b, actualisé

50. Comparaison chez des patients naïfs de l’association FTC/ddI/EFV versus d4T/ddI/EFV (1) 50 • Étude randomisée, multicentrique, en double aveugle • inclusion de 571 patients (FTC : n = 286, d4T : n = 285) avec CV moyenne à 4,8 log et CD4 moyen à 312-323/mm3 respectivement • meilleure efficacité viro-immunologique à S48 du bras FTC par rapport au bras d4T (ITT) • probabilité de survenue d’une intolérance à S48 : 7,4 % dans le bras FTC versus 15,4 % dans le bras d4T, à S48 (p = 0,0028) 90 153 150 80,2 80 74,2 67 70 118 58 60 100 50 Variation du nombre de CD4/mm3 FTC + ddI + EFV 40 Pourcentage de patients d4T + ddI + EFV 30 50 17,9 20 12,7 9,4 5,3 10 0 0 CD4 p < 0,05 < 50 copies/ml p < 0,0001 Échec virologique p < 0,01 < 400 copies/ml p < 0,001 Échec thérapeutique p < 0,01 CROI 2003 - D'après P. Cahn, Buenos Aires, abstract 606, actualisé