Physiologie de la thyroïde

1. Physiologie de la thyroïde Roques Béatrice, Doctorante UMR1331, INRA, Toxalim Equipe Pesticides Perturbateurs Endocriniens Laboratoire de Physiopathologie de l’Ecole Vétérinaire de Toulouse Le 23 novembre 2011

2. Plan • Introduction • A. Historique • B. Importance de la fonction thyroïdienne • II. Production, mécanismes d’action et effets des hormones thyroïdiennes • A. La glande thyroïde • B. Formation, transport et métabolisme des hormones thyroïdiennes • C. Mécanismes d’action et effets des hormones thyroïdiennes • III. Régulation extrathyroïdienne de la glande thyroïde • A. Régulation hypothalamo-hypophysaire • B. Régulation par excès ou carence en iode exogène • C. Régulation par des composés endogènes • D. Régulation périphérique : innervation de la thyroïde • Mécanismes adaptatifs • A. Evolution de la fonction thyroïdienne selon l’état physiologique • B. Fœtus et gestation • C. Cycle saisonnier de reproduction • VI. Conclusions

3. Plan • Introduction • A. Historique • B. Importance de la fonction thyroïdienne • II. Production, mécanismes d’action et effets des hormones thyroïdiennes • A. La glande thyroïde • B. Formation, transport et métabolisme des hormones thyroïdiennes • C. Mécanismes d’action et effets des hormones thyroïdiennes • III. Régulation extrathyroïdienne de la glande thyroïde • A. Régulation hypothalamo-hypophysaire • B. Régulation par excès ou carence en iode exogène • C. Régulation par des composés endogènes • D. Régulation périphérique : innervation de la thyroïde • Mécanismes adaptatifs • A. Evolution de la fonction thyroïdienne selon l’état physiologique • B. Fœtus et gestation • C. Cycle saisonnier de reproduction • VI. Conclusions

4. A. Historique • « Thyreos » , « œides » = en forme de bouclier • 2800 av. JC / 1600 av. JC, Chine : 1ère mention des goitres / traitements à base d’algues (iode) • IVe s., Chine : traitements à base de poudre de thyroïde d’animaux • XVe s. – XVIe s. : anatomie de la thyroïde (Leonard de Vinci, 1452 – 1519) • lien entre les goitres et le crétinisme (Paracelse, 1493 – 1541) • XVIIe s. – XVIIIe s. : structure glandulaire de la thyroïde • (Wharton, 1656; Lalouette, 1743)

5. XIXe s. : • 1811 : Courtois – découverte de l’iode • 1820 : Coindet – intérêt de l’iode pour traiter les goitres • 1850 : 1èreprophylaxie iodée, rapidement abandonnée • 1883 : Reverdin et Kocher – myxœdème et ablation de la thyroïde • 1891 : Murray – myxœdème et injection de thyroïde de mouton • XXe s. : • 1910 : Kendall – découverte de la thyroxine (T4) • 1929 : USA – découverte de la Thyrotropin-Stimulating Hormone (TSH) • 1938 : 1ère scintigraphie de la thyroïde • 1952 : Roche – découverte de la triiodothyronine (T3) • 1960 : USA – découverte de la Thyrotropin-Releasing Hormone (TRH)

6. B. Importance de la fonction thyroïdienne • Grande glande endocrine en forme de papillon, très vascularisée • Localisation : dans la région sous-hyoïdienne médiane, en avant de la trachée, à la base de la face antérieure du cou • Phylogénétique : fonction très conservée entre les vertébrés •  importance biologique de la fonction • Impact des hormones thyroïdiennes sur : • La métamorphose des amphibiens • La croissance et le développement du squelette • Le développement du SNC • La fonction cardiaque • La thermogénèse et la consommation d’O2 • Le métabolisme Importance en médecine vétérinaire - Hypothyroïdie = 1ère endocrinopathie chez le chien - Hyperthyroïdie = 2nde endocrinopathie chez le chat (après le diabète, alimentation riche en iode ?)

7. Plan • Introduction • A. Historique • B. Importance de la fonction thyroïdienne • II. Production, mécanismes d’action et effets des hormones thyroïdiennes • A. La glande thyroïde • B. Formation, transport et métabolisme des hormones thyroïdiennes • C. Mécanismes d’action et effets des hormones thyroïdiennes • III. Régulation extrathyroïdienne de la glande thyroïde • A. Régulation hypothalamo-hypophysaire • B. Régulation par excès ou carence en iode exogène • C. Régulation par des composés endogènes • D. Régulation périphérique : innervation de la thyroïde • Mécanismes adaptatifs • A. Evolution de la fonction thyroïdienne selon l’état physiologique • B. Fœtus et gestation • C. Cycle saisonnier de reproduction • VI. Conclusions

8. A. La glande thyroïde 1. Embryologie • 1ère glande formée au cours de la gestation • Migration : • épaississement de l’endoderme du plancher du pharynx, entre le 1er et le 2nd « sacs pharyngés »  foramen caecum • invagination pour former le diverticule médian puis le canal thyréoglosse • ↑ canal et bifurcation pour former les lobes de la thyroïde et l’isthme •  Anomalie de la migration : tissu thyroïdien ectopique, fréquent

9. 2. Anatomie comparée de la glande chez les mammifères Forme bilobée avec présence d’un isthme ou non Chat Chien Cheval Bovin Porc

10. 3. Histologie Thyréocytes Follicule Colloïde Stroma conjonctif Cellule C - Repos : cellules épithéliales (thyréocytes) petites, colloïde abondante Hyperactive : thyréocytes hypertrophiés, colloïde moins abondante - Colloïde = réserve précurseurs des hormones thyroïdiennes(thyroglobuline) Thyréocytes = polarisés, riches en iode, élaborent les hormones thyroïdiennes Cellules C = claires ou cellules à calcitonine  métabolisme phosphocalcique

11. B. Formation, transport et métabolisme des hormones thyroïdiennes 1. Incorporation d’iode exogène et formation des hormones thyroïdiennes DIT + DIT = T4 L-thyroxine/ tétraiodothyronine MIT + DIT = T3 / rT3 Triiodo-L-thyronine / reverse - T3 DIT diiodotyrosine MIT monoiodotyrosine

13. 2. Transport et protéines plasmatiques de liaison des hormones thyroïdiennes Albumine TBG TTR (TBPA) 99.9% des hormones thyroïdiennes sous forme liée, inactive • PM = 66000 Da • [ALB] = 40000 mg/mL de sérum • La plus abondante • Faible spécificté • Liaison HT = 6 ± 2% Ka • PM = 36000 Da • [TBG] = 10 mg/mL de sérum • La moins abondante • Spécificité ++ • Affinité ++ (T4>T3) • Liaison HT = 75% ± 3% • PM = 57000 Da • [TTR] = 280 mg/mL de sérum • Capacité liaison 10x >TBG • Affinité beaucoup plus faible • Liaison HT = 19 ± 4% HT libres, actives Catabolisme Inactivation Stockage TBP + HT TBP – HT Kd • Absence de TBG chez l’adulte : rat, chat, lapin • Absence de Transthyrétine : porc • Affinité différente de la TBG : Homme, chien t1/2 = temps de demi-vie  persistance des HT

14. 3. Taux plasmatiques circulants HT totales HT libres Distribution tissulaire =T3 ++ Vd T3 : 65% bw Vd T4 : 12% bw Production = T4 ++ T4 : 2.5 – 3.2 µg/kg/j T3 : 0.8 – 1.5 µg/kg/j T4 = pro-hormone T3 = forme « active »

15. 4. Pénétration dans la cellule et catabolisme des hormones thyroïdiennes Pénétration dans la cellule • Anciennement = HT lipophiles diffusant par passage transmembranaire passif • Actuellement = passage de la membrane par des transporteurs • OATP = Organic Anion-Transporting Polypeptide • MCT = MonoCarboxylate Transporter • MRP = Multidrug Resistance Protein • NTCP = Na(+)-Taurocholate Co-transporting Polypeptide • Transporteurs tissu-spécifiques = régulations et effets en fonction du tissu cible • Hépatocyte Barrière hémato-encéphalique

16. Catabolisme des hormones thyroïdiennes ++ foie (80% de la T3, T3 circulante + métabolisme hépatique) Cerveau, thyroïde = entrée majoritaire de T4 puis transformation en T3 Tetrac / Triac = Tetraiodothyroacetic acid / Triiodothyroacetic acid Tetram / Triam = Tetraiodothyronamine / Triiodothyronamine

17. Cas particulier des désiodases PTU = Propylthiouracile  antithyroïdien Amiodarone  antiarythmique Propanolol  bétabloquant Acide iopanoïque  produit de contraste Glucocorticoïdes  anti-inflammatoires stéroïdiens

18. C. Mécanisme d’action et effets des hormones thyroïdiennes 1. Interaction avec les récepteurs nucléaires CoR = Co-Répresseur CoA = Co-Activateur RXR = récepteur à l’acide rétinoïque (liaison vitamine A et ses dérivés) TR = récepteur aux HT TRE = Thyroid-Responsive Element

19. 2. Interactions avec les récepteurs mitochondriaux - Récepteurs de la T3 au niveau de la mitochondrie = c-ErbA (protéine p43) qui se fixe sur un élément de réponse semblable à celui présent dans le noyau - Existe sous forme de dimère avec PPARγ2 et RXRα - Effets : - rapides - métaboliques (respiration mitochondriale) - différenciation des myoblastes - transformation des fibroblastes  développement de tumeurs RXRα/c-ErbA (p43) ADN mt PPARγ2/c-ErbA (p43) c-ErbA (p43)/c-ErbA (p43)

20. 3. Effets sur la croissance et le développement Croissance et développement du système nerveux central Fœtus / Nouveau-né Rôle primordial Maturation, mise en place connexions neuronales Myélinisation Hypothyroïdie = retard mental (crétinisme) Hyperthyroïdie = différenciation favorisée au détriment de prolifération neuronale Adulte Fonctionnement du SNC Hypothyroïdie (chien) = léthargie Hyperthyroïdie (chat) = hyperactivité, irritabilité 10% abattement

21. Croissance et développement du squelette Fœtus Différenciation et maturation des os longs Hypothyroïdie = retard d’apparition des centres d’ossification épiphysaires Jeune Croissance, maturation et différenciation osseuse HT stimulent la GH GH stimule les IGF-1 IGF-1 stimule la chondrogenèse  élargissement du cartilage de conjugaison  allongement des os longs Hypothyroïdie = nanisme disharmonieux Adulte Ostéosynthèse, résorption osseuse Hyperthyroïdie = ostéoporose

22. 4. Effets tissulaires Effets au niveau cardiaque Effet chronotrope positif (↑ fréquence cardiaque) Effet inotrope positif (↑ contractilité cardiaque) Augmentation du débit sanguin Hypothyroïdie (chien) = bradycardie, intolérance à l’exercice Hyperthyroïdie (chat) = tachycardie (> 240 bpm, ↑ nombre/affinité récepteurs β-adrénergiques qui induisent la contraction myocardique, effet supprimé par les β-bloquants),trouble du rythme, cardiomyopathie, hémorragie systémique, dyspnée Effets au niveau musculaire Contrôle de la contraction musculaire Contrôle du métabolisme de la créatine Hypothyroïdie = ↑ muscle squelettique (infiltrations mucoïdes) Hyperthyroïdie (chat) = hyperexcitabilité musculaire, amyotrophie (10% : ventroflexion du cou)

23. Effets au niveau des téguments et phanères Croissance et développement des phanères Hypothyroïdie (chien) = alopécie bilatérale et symétrique, hyperpigmentation, accumulation de mucine dans le conjonctif sous-cutané (myxœdème), comédons, pyodermite récidivante Effets au niveau digestif Régulation du transit Hypothyroïdie (chien) = ↓ appétit avec ↑ poids, constipation Hyperthyroïdie (chat) = ↑ appétit avec ↓ poids, diarrhée, vomissements Effets au niveau de l’hématopoïèse Régulation du métabolisme du fer Hypothyroïdie = anémie

24. 5. Effets métaboliques • Effets calorigéniques et thermorégulation • ↑ thermogénèse et capacité d’utilisation de l’oxygène (VO2) • Hypothyroïdie (chien) = ↓ de 30 à 45% du métabolisme, frilosité, peau pâle et froide • Hyperthyroïdie (chat) = ↑ 50 à 100% du métabolisme, thermophobie, • artérioles et capillaires cutanés dilatés, peau chaude et moite, dysphonie • Adaptation au froid • Froid  ↑ HT •  ↑ sensibilité tissus à l’adrénaline  ↑ métabolisme cellulaire • Hibernation • Froid + Baisse durée du jour + Baisse des réserves alimentaires  ↓ HT •  Stockage de graisses puis diminution du métabolisme cellulaire (↓ VO2, ↓ T°C interne, ↓ battements cardiaques, ↓ rythme respiratoire) • Au réveil de l’hibernation, ↑ sécrétion adrénaline et HT • Métabolisme hydrominéral / vitamines • ↑ filtration glomérulaire, débit sanguin rénal, diurèse • Transformation des béta-carotènes en vitamine A (acide rétinoïque) • Hypothyroïdie = œdème • Hyperthyroïdie = ↑ excrétion calcium et phosphore

25. Métabolisme lipidique Contrôle de la cholestérolémie ↑ synthèse et dégradation hépatique du cholestérol (↑ conversion cholestérol en acides biliaires et ↑ expression des récepteurs aux LDL) ↑ sensibilité du tissu adipeux aux hormones qui stimulent la lipolyse Hypothyroïdie (chien) = hypercholestérolémie (lipidose cornéenne), prise de poids Hyperthyroïdie (chat) = hypocholestérolémie, amaigrissement Métabolisme glucidique Contrôle de la glycémie ↑ absorption intestinale des glucides et ↑ production du glucose ↑ utilisation du glucose, ↑ glycogénolyse dans le foie et le cœur Hyperthyroïdie = hyperglycémie Métabolisme protéique ↑ synthèse et catabolisme protéique ↑ activité enzymes clés : ATPase, cytochromes Hyperthyroïdie = catabolisme excessif des protéines musculaires, ↑ excrétion azotée urinaire, amaigrissement par fonte musculaire

26. Plan • Introduction • A. Historique • B. Importance de la fonction thyroïdienne • II. Production, mécanismes d’action et effets des hormones thyroïdiennes • A. La glande thyroïde • B. Formation, transport et métabolisme des hormones thyroïdiennes • C. Mécanismes d’action et effets des hormones thyroïdiennes • III. Régulation extrathyroïdienne de la glande thyroïde • A. Régulation hypothalamo-hypophysaire • B. Régulation par excès ou carence en iode exogène • C. Régulation par des composés endogènes • D. Régulation périphérique : innervation de la thyroïde • Mécanismes adaptatifs • A. Evolution de la fonction thyroïdienne selon l’état physiologique • B. Fœtus et gestation • C. Cycle saisonnier de reproduction • VI. Conclusions

27. A. Régulation hypothalamo-hypophysaire 1. L’axe thyréotrope HYPOTHALAMUS TRH - + TSH HYPOPHYSE - + THYROÏDE T4/T3

28. 2. Rôle de la TRH (Thyrotropin-Releasing Hormone) Structure et synthèse • Tripeptide, neurohormone (GluHisPro) • Production par un cluster de cellules nerveuses dans l’hypothalamus (noyau paraventriculaire) • Libération dans le système porte hypothalamo-hypophysaire Origine Mode d’action et effet biologique • Liaison à son récepteur hypophysaire • (récepteur transmembranaire couplé aux protéines G) • Temps de vie court et action sur une courte distance • Régulation de la formation et de la sécrétion de TSH • Libération régulée par la T3

29. 3. Rôle de la TSH (Thyrotropin-Stimulating Hormone) Structure et synthèse • Glycoprotéine • 1 chaine α, 92aa (FSH, LH, HCG) et 1 chaine β, 118aa Origine Production par l’antéhypophyse Mode d’action et effet biologique • Liaison à son récepteur au niveau des thyréocytes (récepteur transmembranaire couplé aux protéines G) • Contrôle et stimulation de l’hormono-synthèse : thyroglobuline, pompes à iodure et thyropéroxydase • Facteur de croissance pour la thyroïde • Stimulation de sa synthèse et de sa sécrétion par la TRH • Libération régulée par les hormones thyroïdiennes

30. 4. Exploration fonctionnelle dynamique de la thyroïde HYPOTHALAMUS TRH Test de réponse à la TRH Chat, hyperthyroïdie Administration TRH Mesure TSH et T4 Hyper : ≈ TSH et T4 Normal : ↑ TT4 x2 - + Test de suppression par la T3 Chat/cheval, hyperthyroïdie Administration T3 Mesure T4 Hyper : - chat [TT4] > 20 nmol/L - cheval [TT4] > 30 nmol/L TSH HYPOPHYSE - Test de réponse à la TSH Chien, hypothyroïdie Administration TSH Mesure TT4 Hypo : TT4 < 19.3 nmol/L Normal : TT4 > 39.6 nmol/L + THYROÏDE T4/T3

31. B. Régulation par excès ou carence en iode exogène 1. Effet de Wolff-Chaikoff Iode ++++ 1. Blocage de l’organification de l’iode - Excès d’iode intrathyroïdien - Séquestration de l’iode sous forme I3 plutôt que I2 - Blocage du site actif de la TPO et inhibition de la formation de H2O2 2. Blocage de la synthèse et de la libération des HT - Inhibition de l’endocytose de la thyroglobuline - Diminution des effets de la TSH sur la glande THYROÏDE 3. Phénomène d’échappement (autorégulation, TSH-indépendant) - Blocage de la pompe à iodure - Diminution de la concentration en iode intrathyroïdien - Organification de l’iode et fonctionnalité TPO restaurées • Peut servir à réduire une hyperthyroïdie (Lugol sur Basedowiens, effet rapide) • Attention à l’hypothyroïdie sur un euthyroïdien (amiodarone) • Si carence iodée préalable, attention à un effet Wolff-Chaikoff plus prononcé

32. 2. Goitre endémique hypothyroïdien Etiologie : carence iodée / goitrogènes d’origine alim. (chou, manioc) Signes cliniques : volume de la thyroïde x 4 ou 5 1. Augmentation du taux de TSH (compensation) - Carence en iode limitée Carence en iode 2. Stimulation de la captation d’iodure par la thyroïde - Stimulation de la pompe à iodure - ↑ iodure intrathyroïdien - ↓ iodurie 3. Modification du métabolisme de l’iodure - ↑ rapport MIT/DIT et T3/T4 - ↓ [T4] sérique  rétrocontrôle <0  stimulation TSH - Maintien [T3] sérique THYROÏDE 4. Baisse de la capacité de compensation - Apport en iode trop faibles (Homme : < 50 µg/j) - ↓ iodure intrathyroïdien - Goitre (↑ thyroglobuline mais ↓ utilisation)

33. C. Régulation par des composés exogènes 1. Goitre exophtalmique (Graves-Basedow) • Touche essentiellement des individus entre 40 et 60 ans, fqce x5 à x10 chez la femme • Maladie auto-immune, ¾ des hyperthyroïdies Mécanisme - Activation du récepteur à la TSH par des immunoglobulines TSH-like - Augmentation de la synthèse et de la sécrétion des hormones thyroïdiennes - Rétrocontrôle négatif = ↓ [TSH] Signes biologiques - ↓ TSH, ↑ FT4 et FT3 - ↑ enzymes hépatiques - ↓ leucocytes, polynucléaires neutrophiles - ↓ cholestérol, triglycérides - ↑ calcémie et légèrement glycémie Signes cliniques - Goitre diffus, homogène (↑ thyroglobuline mais ↓ utilisation) - Exophtalmie, rétraction palpébrale TSH HYPOPHYSE - T4/T3 THYROÏDE Ac anti R-TSH + R-TSH

34. 2. Interactions neuroendocriniennes Hypothalamus TRH Hypophyse TSH, GH, Somatostatine Thyroïde T3, T4 Surrénales Corticostéroïdes Pancréas Insuline, Somatostatine Ovaires Œstrogènes Thyroïde/œstrogènes : ↑ nb récepteurs TRH, ↑ capture de l’iode, ↑ TBG Thyroïde/corticostéroïdes : ↓ T4 T3, ↓ capture de l’iode, ↑ iodurie, ↓ TSH Thyroïde/GH/somatostatine : ↓ TSH par ↑ somatostatine Thyroïde/insuline : Stimulation dégradation de l’insuline (résistance à l’insuline)

35. D. Régulation périphérique : innervation de la thyroïde • Innervation sympathique et parasympathique • Innervation sympathique à partir des ganglions cervicaux supérieurs et moyens • ↓ débit sanguin thyroïdien • ↓ capture d’iode • ↑ libération des hormones thyroïdiennes • Innervation parasympathique par les nerfs laryngés supérieurs et inférieurs (nerf vague) • ↑ débit sanguin thyroïdien (thyrotoxicose) • ↑ capture d’iode • ↑ libération des hormones thyroïdiennes Innervation sympathique Innervation parasympathique

36. Plan • Introduction • A. Historique • B. Importance de la fonction thyroïdienne • II. Production, mécanismes d’action et effets des hormones thyroïdiennes • A. La glande thyroïde • B. Formation, transport et métabolisme des hormones thyroïdiennes • C. Mécanismes d’action et effets des hormones thyroïdiennes • III. Régulation extrathyroïdienne de la glande thyroïde • A. Régulation hypothalamo-hypophysaire • B. Régulation par excès ou carence en iode exogène • C. Régulation par des composés endogènes • D. Régulation périphérique : innervation de la thyroïde • Mécanismes adaptatifs • A. Evolution de la fonction thyroïdienne selon l’état physiologique • B. Fœtus et gestation • C. Cycle saisonnier de reproduction • VI. Conclusions

37. A. Evolution de la fonction thyroïdienne selon l’état physiologique

38. B. Fœtus et gestation • Finalité • Assurer un apport suffisant au fœtus qui n’a pas de thyroïde fonctionnelle pendant le premier trimestre de la grossesse (attention altération SNC) • Le protéger d’un excès d’hormones thyroïdiennes provenant de la mère • Répondre à la demande énergétique et aux besoins métaboliques de la gestation Mère = hyperstimulation de la thyroïde - Compensation des besoins du fœtus en iode - ↑ de la sécrétion de TSH  ↑ de la production d’HT - ↑ Estradiol  ↑ TBG  ↑ TT4/TT3 et ↓ FT4/FT3 - ↑ DIII placentaire (T4 en rT3) Attention à une hypothyroïdie + goitre si carence iodée Fœtus 1. Glande non fonctionnelle - Equilibre hyper strict (↑ captation iode vs. ↑ DIII) 2. Glande fonctionnelle - TSH > adulte - ↑ TRH - Production T4 > adulte / Formation rT3 > formation T3 - Cerveau : ↑ T4  T3

39. C. Cycle saisonnier de reproduction • Espèces concernées : brebis (jours courts), jument (jours longs), furet, oiseaux … • Les hormones thyroïdiennes sont indispensables au passage en anoestrus (chute de la LH) • Le passage en anoestrus ne dépend pas des fluctuations saisonnières des hormones thyroïdiennes • Le mécanisme d’action des hormones thyroïdiennes pour le passage en anoestrus est limité au système nerveux central • Mécanisme permissif Breeding- season = short days Thrun et al. (1996) Biology of reproduction

40. Plan • Introduction • A. Historique • B. Importance de la fonction thyroïdienne • II. Production, mécanismes d’action et effets des hormones thyroïdiennes • A. La glande thyroïde • B. Formation, transport et métabolisme des hormones thyroïdiennes • C. Mécanismes d’action et effets des hormones thyroïdiennes • III. Régulation extrathyroïdienne de la glande thyroïde • A. Régulation hypothalamo-hypophysaire • B. Régulation par excès ou carence en iode exogène • C. Régulation par des composés endogènes • D. Régulation périphérique : innervation de la thyroïde • Mécanismes adaptatifs • A. Evolution de la fonction thyroïdienne selon l’état physiologique • B. Fœtus et gestation • C. Cycle saisonnier de reproduction • VI. Conclusions

41. Conclusions • Conservation chez les vertébrés • Impact sur de nombreuses fonctions biologiques • Indissociable du métabolisme de l’iode • Effet tampon du stock d’hormones thyroïdiennes • Grand nombre de tissus cibles • Régulation fine par l’axe hypothalamo-hypophysaire • Phénomènes de compensation à tous les niveaux (thyroïde / hypothalamus / hypophyse / métabolisme)