Mécanismes moléculaires de l’apprentissage et de la mémoire

1. Mécanismes moléculaires de l’apprentissage et de la mémoire

2. Apprentissage/Mémorisation Lorsque nous apprenons, des circuits nerveux sont modifiés dans notre cerveau. Ces circuits sont constitués de neurones qui communiquent entre eux par des jonctions appelées synapses. Synapses Neurone

3. Apprentissage/Mémorisation Ces synapses augmentent ou diminuent leur efficacité suite à un apprentissage, facilitant ou pas le passage de l'influx nerveux dans un circuit particulier. Répétition d’un mot pour le retenir Cette nouvelle association durable entre certains neurones formera le souvenir de ce mot.

4. Souvenirs Activité particulière de certains réseaux de neurones ayant des connexions renforcées entre eux….

5. Apprentissageprocédural • Apprentissageassociatif : • Conditionnementclassique: Pair an unconditional stimulus (UC) with a conditional stimulus (CS) to get a conditioned response (CR)

6. Apprentissageprocédural • Apprentissageassociatif : • Conditionnement Instrumental : apprendre à associeruneréponse à un stimulus • Inclu des réseaux de neurones complexes liés à la motivation.

7. Apprentissageprocédural • Cesmémoiresprocéduralessonttestablesexpérimentalement • Apprentissages Non associatif • Habituation • Apprendre à ignorer les stimuli non importants • Sensibilisation • Apprendre à intensifier uneréponse à un stimulus

8. Systèmes les plus simples : les invertébrés. • Avantagesexpérimentaux des invertébrés : • Petit SNC • Grosneurones • neuronesIdentifiables • circuits Identifiables • Genetique Simple

9. Systèmes les plus simples : les invertébrés Apprentissage non associatif chez l’Aplysie • Reflexe de retrait des branchies (Gill-withdrawal reflex) • Habituation

10. Reflexe de retrait des branchies (Gill-withdrawal reflex) stim tactile ouélectrique du siphon produitceretrait  Habituation

19. AplysieNormale = Un neuronesensorieldonne 1300 terminaisonsd’axone. Aplysie après sensibilisation = 2800 terminaisons Aplysie après habituation = 800 terminaisons. Mémoire Changementsdans le réseau Changements à long-termedansl’Habituationet la sensibilisation chez l’Aplysie 2800 1300 800

20. Simplicité du SNC • 40 neurones innervent le siphon • 6 neurones moteurs pour le retrait des branchies • Les neurones sensoriels sont connectés directement aux motoneurones ou indirectement, via des interneurones.

21. Systèmes les plus simples : les invertébrésApprentissage non associatif chez l’Aplysie • Habituation résulte de changementsprésynaptiquedans le neurone L7

22. Systèmes les plus simples : les invertébrésApprentissage non associatif chez l’Aplysie : HABITUATION • La stimulation électriquerépétée du neuronessensorielprovoque des PPSE de plus en plus petit en postsynaptiquedans le neuronemoteur.

23. Systèmes les plus simples : les invertébrésApprentissage non associatif chez l’Aplysie: SENSIBILISATION • La sensibilisation du rèflexe de retrait des branchiesimplique un autreneurone : L29 via unesynpaseaxo-axonique.

24. Systèmes les plus simples : les invertébrésApprentissage non associatif chez l’Aplysie • 5-HT libéré par L29 en réponse à un choc sur la têteprovoquel’activation de l’adénylatecyclase (via uneprotéine G) dans la terminaisonaxonale du neuronesensoriel. • L’AMPcestproduit et active uneprotéinekinase A. • La PKA phosphoryle un canal potassium qui se ferme….

25. Systèmes les plus simples : les invertébrésApprentissage non associatif chez l’Aplysie • La fermeture du canal K+, dépolarise le neuronesensoriel… • Plus de Ca2+ entre danscetteterminaison et donc plus de neurotransmetteurestlibéré • Donc, le neuronemoteur (en face) sera plus excité.

26. Systèmes les plus simples : les invertébrésApprentissageAssociatif chez l’Aplysie • Conditionnementclassique • CS seul ne déclenche pas de retrait des branchies. • US (électrique) : oui • Unefoispairé, CS PUIS US, il y aura association et CS produiraseul le retrait des branchies.

27. Systèmes les plus simples : les invertébrésApprentissageAssociatif chez l’Aplysie • L’appariement CS et US cause une plus grandeactivation de l’adénylatecyclaseparceque CS, fait déjà entrer du calcium en tantque tel.

28. Bases neuronales des apprentissages: principesdémontrés avec les invertébrés • Apprentissage et mémoirerésultent de modifications de la transmission synaptique. • Les modifications synaptiquessontdéclenchées par conversion de l’activiténeuronale en messagerintracellulaire. • La mémoirepeutrésulterd’altérations des protéinessynaptiquesexistantes..

29. Mecanisme du conditionnementclassiqueapprentissageHebbian, ouloi de Hebb Si uneconnexionsynaptiqueestrépététivement active au même moment que le neurone post-synaptiquedécharge (estactif/dépolarisé) alorsil y aura un renforcement de l’efficacité de cette synapse par modifications biochimiques et morphologiques.

30. Modélesd’apprentissages chez les vertébrés : l’Hippocampe • Sa lésionperturbe la mémoire et la mémorisation • Siège de changementssynaptiques après apprentissages • Une augmentation de l’efficacité des synapses excitatrices a lieu aprésapprentissages

32. Modélesd’apprentissages chez les vertébrés • Plasticitésynaptiquedansl’hippocampe • LTP et LTD • Bases de la mémoiredéclarativedans le cerveau • Bliss et Lomo (1973 : hipocampe de Lapin) • Haute fréquence de stimulation des afférencesexcitatrices • Anatomie de l’Hippocampe • Préparationin vitro de tranches coronalesd’Hippocampe pour étudier la LTP et LTD.

34. Systèmes plus complexes : les vertébrés Anatomie de l’Hippocampe haute fréquence AMPLITUDE DES PPSE PROTOCOLE DE STIMULATION AXONALE 300 Unefois/ minute Unefois / minute 200 100 Hz Ampli. PPSE (% original) 100 20 min 60 min 20 40 60 80 haute fréquence TIME (min)

37. Bases neurochimique de la LTP: Un antagoniste des R-NMDA (APV) bloquel’induction de la LTP, pas son expression La stimulation est à haute fréquence (100 Hz)

38. Long-Term Depression (LTD):L’opposé de la LTP sur le plan électrique et synaptique. La stimulation est à basse fréquence (1 Hz)

39. Eléments de base pour comprendre la plasticitésynaptique : effetsfonctionnels Haute fréquence ou basse fréquence Récepteurs NMDA et AMPA du glutamate

40. Synpaseglutamatergique

41. Neurone post-synaptique Avec une faible activité présynaptique, seulement une partie des R-AMPA est activée, ce qui donne un PPSE faible. Dans ces conditions, les R-NMDA son inactifs malgré la fixation Du glutamate parce que son canal est bloqué par le Mg2+ ambiant.

42. Neurone post-synaptique Une stimulation haute fréquence du neurone présynaptique active beaucoup de R-AMPA et le PPSE alors est grand Ce grand PPSE (forte dépolarisation) lève le blocage par le Mg2+ du R-NMDA Le Ca2+ peut alors entrer dans le neurone postsynaptique via les R-NMDA …c’est ce signal qui va changer la « force » de la synapse  LTP ou LTD !!!

43. Traffic de R-AMPA en postsynaptique

44. Haute fréquence Basse fréquence LTP LTD Faible concentration en Ca2+ : 1µM Retrait des R-AMPA de la membrane Haute concentration en Ca2+ : 5µM Activation phosphatase

45. ModèleVertébréd’apprentissage : Hippocampe et plasticitésynaptique • LTP, LTD, et traffic des R-glutamate • Transmission synaptique Stable : R-AMPA sontremplacés et maintenus en nombre constant • LTD et LTP perturbecetéquilibre • Par régulationbidirectionnelle des niveaux de phosphorylation

46. ModèleVertébréd’apprentissage • LTP, LTD, et traffic des R-Glutamate

47. Bases moléculaires de la mémoire à long terme • Phosphorylation = mécanisme du long terme : Persistence de l’activité des ProtéinesKinases • La Phosphorylationmaintien les kinasesactivent • CaMKII et LTP • Hypothèse du “switch” moléculaire

48. Plasticitésynaptique : effetsstructuraux • LTP renforce les synapses existantes et fait “pousser” de nouvelles synapses. DensitéPrésynpatique Stucturesynaptique Avant LTP Après LTP Avant LTP Après LTP Pousse de nouvelles épines dendritiques

50. LTD et LTP coexistent surunemême synapse : plasticitébidirectionnelle • Peutpermettrel’inversion d’un apprentissage, oul’oubli, ouêtreimpliquédans des apprentissagesspécifiques…. • Théorie BCM (Bernstein-Cooper-Monroe)