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Remodelage osseux Aspects biologiques et moléculaires. Dr Anne Gomez-Brouchet Service d’Anatomie et Cytologie Pathologiques CHU Rangueil, Toulouse. Tissu osseux. Cellules. Matrice extra cellulaire calcifiée. Ostéoblastes Ostéocytes Synthèse + Minéralisation. Partie organique
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Remodelage osseuxAspects biologiques et moléculaires Dr Anne Gomez-Brouchet Service d’Anatomie et Cytologie Pathologiques CHU Rangueil, Toulouse
Tissu osseux Cellules Matrice extra cellulaire calcifiée Ostéoblastes Ostéocytes Synthèse + Minéralisation Partie organique Fibres collagène type I Protéines non collagéniques Ostéocalcine Ostéonectine Thrombospondine Fibronectine Vitronectine Ostéopontine Protéoglycanes Partie minérale Hydroxyapatite Ca10(PO4)6(OH)2 Facteurs locaux Cytokines Facteurs de croissance Ostéoclastes Résorption
Os adulte normal Os Spongieux Corticale Osseuse
Os adulte normal Os Spongieux Corticale Osseuse
Ostéoblaste Ostéoclaste
Les 3 principales fonctions du tissu osseux Mécanique Protection Métabolique Rôle du remodelage Adaptation à la croissance Conservation des propriétés mécaniques Capacité d’adaptation Réparation fractures Disponibilité du calcium
Cellule ostéoprogénitrice Chondroblastes Cellule pluripotente mésenchymateuse Ostéoblastes Adipocyte Myoblastes Origine et plasticité de l’ostéoblaste Sox 9 PPARγ2 Cbfa1/Runx2 MyoD
Différenciation Cellule précurseur Pré-ostéoblaste Ostéoblaste différencié PTH-R ALP COLL 1 OP BSP OC Différentiation de l’ostéoblaste Marqueurs ostéoblastiques
Production Molécules régulatrices solubles + Cytokines Contrôle résorption osseuse/Ostéoclastes Fonctions de l’ostéoblaste Minéraliser la matrice organique osseuse Densité de l’os Synthétiser la matrice organique osseuse Volume de l’os
Contrôle de l’ostéoblaste Facteurs de transcription Interactions cellulaires Facteurs systémiques et locaux
Facteurs de transcription Cbfa1/Runx2 +++ Engagement Prolifération Différenciation Ostéoformation Facteurs régulateurs Dlx5 Régulateur positif de l’ostéoformation Msx2 Régulateur positif de l’ostéoformation Twist Régulateur négatif de l’ostéoformation
Interactions cellulaires N-Cadhérine Cbfa1/Runx2 +++ Connexines (Connexine 43) Ostéoformation
Facteurs systémiques Parathormone ou PTH Vitamine D Estrogènes Glucocorticoides
Parathormone ou PTH • réabsorption du Ca ionisé • Excrétion du phosphore • Active Hydroxylase 1a (Vitamine D Active) • Résorption osseuse • Différenciation des ostéoclastes • Prolifération des ostéoclastes • - Effets anaboliques Ostéoformation • Conversion des cellules bordantes en ostéoblastes • Stimulation de l’expression par les ostéoblastes de • facteurs de croissance (IGF 1, TGF …) • Inhibition de la mort par apoptose des ostéoblastes Adénome parathyroïde
Vitamine D • réabsorption du Ca ionisé • Réabsorption du phosphore • Effets anaboliques à doses physiologiques Ostéoformation • Action par VDR • Expression de gènes ostéoblastiques (OP, OC) • Effets anti-anaboliques à fortes doses • Différentiation et prolifération des ostéoclastes • Destruction du tissu osseux et mobilisation du calcium • Régulation de l’homéostasie calcique • prolifération des cellules parathyroïdiennes ( PTH)
Estrogènes • Inhibition de la résorption ossseuse • Effets anaboliques • différentiation et prolifération des ostéoblastes et des • précurseurs ostéoblastiques via facteurs locaux (TGF , IGF) • - Effets anti-apoptotiques sur les ostéoblastes • Ostéoporose « Maladie diffuse du squelette caractérisée par • une faible densité osseuse et des altérations du tissu osseux entraînant • une augmentation de la fragilité des os et la susceptibilité aux fractures ».Post ménopause • Défaut de la balance Formation/Perte osseuse
Glucocorticoides • Inhibition de la formation osseuse • Effets anti-anaboliques • différentiation et prolifération des précurseurs ostéoblastiques • apoptose des ostéoblastes • expression de RANKL et expression de l’OPG • des cellules stromales et des ostéoblastes • différenciation des ostéoclastes
BMPs • BMP-2 ++ • Expression gènes Ostéoblastiques Cbfa1/Runx2 ++ • TGF- • Production OPG Activité de la collagénase IGFs FGF Facteurs locaux Favorisent Ostéoformation recrutement, différenciation Prolifération précurseurs ostéoblastiques et ostéoblastes Production de collagène de type I Anti-apoptose des ostéoblastes
Facteurs de transcription Facteurs de contrôle BMPs Glucocorticoides Cbaf1 FGF, TGF- PTH Msx2, Twist BMPs, TGF-, IGF Glucocorticoides, VIT D Cbaf1, Msx2 Dlx5, Twist BMPs, FGF, PTH Glucocorticoides Msx2 Contrôle de l’ostéoblaste Cellule souche mésenchymateuse Pré-ostéoblaste Prolifération cellulaire Ostéoblaste différencié Apoptose
Cytokines IL6 Résorption osseuse Action directe sur les précurseurs ostéoclastiques Stimule l’expression par les ostéoblastes des facteurs qui déclenchent différenciation et prolifération ostéoclastique Ménopause: Corrélation taux IL6/Résorption osseuse IL11 Formation osseuse Action directe sur les précurseurs ostéoblastiques Augmente l’action de BMP-2 différenciation et prolifération ostéoblastique • IL1 et TNF • la résorption par les ostéoclastes • la formation osseuse par les ostéoblastes
Ostéocytes • Cellules de la matrice osseuse • Forment un réseau de communication • Cellules « signal d’alarme » détectent les « besoins osseux »
Signalisation Wnt/β Caténine Liaison à un complexe récepteur membranaire (RCPG et R LPR) Rôle important dans la biologie du remodelage osseux + • Masse osseuse • ostéoblastogénèse • Inhibition de l’apoptose des ostéoblastes Cible thérapeutique dans l’ostéoporose et le myélome
Système RANKL/RANK/OPG RANKL Protéine liée à la membrane cellulaire Synthétisée par les cellules du stroma médullaire, les ostéoblastes, les ostéoclastes Différenciation Maturation ostéoclastes RANK Récepteur transmembranaire de RANKL Famille des récepteurs du TNF Expression unique dans les ostéoclastes Différenciation Survie ostéoclastes OPG (Ostéoprotégérine) Récepteur leurre se liant à RANKL Famille des récepteur du TNF Synthétisée par les ostéoblastes Inactivation de la Différentiation, Maturation, survie ostéoclastes
RANKL OPG (ostéoprotégérine) MCS-F préostéoclastes RANK Ostéoclastes Macrophages Monocytes Précurseurs hématopoiétiques Système RANKL/RANK/OPG
Régulation des ostéoclastes Différenciation, Fusion, Activation, Survie, Apoptose Système RANKL/RANK/OPG PTH/Vitamine D IL6, IL1 TNF α Glucocorticoides TGF-β Estrogènes BMPs Ostéoformation/Résorption OPG/RANKL
Mécanisme de la résorption osseuse R Facteurs de Croissance Intégrines Excréteurs Acide et Base NA+/H+ et HCO3-/CL- Enzymes lysosomales Métalloprotéases Pompe à protons ATP
Podosomes Contenant les plaques d’adhésion focale Réorganisation du cytosquelette d’actine Motilité des ostéoclastes Dans les plaques d’adhésion focale Intégrine α5 β3 (Récepteur Vitronectine) c-Src, PyK2 ou FAK
Contrôle des ostéoclastes Après un nombre déterminé de cycles de Migration/Résorption Apoptose de l’ostéoclaste Rôle Anti-ostéoclastique Estrogènes via TGF-β Calcitonine Biphosphonates en thérapeutique
En pathologie quelques exemples Importante résorption dans Hyperparathyroidie Maladie de Paget Tumeurs osseuses primitives Métastases osseuses Imagerie Ostéolyse
Hyperparathyroidie Hyperparathyroïdie primaire sur adénome hyperparathyroïdien
Stroma fibreux Ostéoclastes Remaniements hémorragiques
Lacune excentrée bien limitée de l’épiphyse inférieure du radius
Tumeur osseuse maligne primitive Ostéosarcome
OS de type ostéoblastome Tumeur osseuse maligne primitive Ostéosarcome
Remodelage osseux en pathologie expérimentale
Os vert Sang + Tissu fibreux + cellules inflammatoires ROUGE Fragment gris= ciment
Os vert Sang + Tissu fibreux + cellules inflammatoires ROUGE Fragment gris= ciment
Os vert Fragment gris= ciment BORDURE Ostéoblastique
OSTEOBLASTE = cellules noires Os vert BORDURE Ostéoblastique vx CIMENT Vaisseaux et tissu fibreux ROSE OU ROUGE