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RESISTANCE AUX ANTIVITAMINES K

RESISTANCE AUX ANTIVITAMINES K. Jean-François SCHVED Laboratoire d'Hématologie CHU Montpellier. QUAND PARLER DE RESISTANCE AUX AVK?. RESISTANCE CLINIQUE récidives thrombotiques malgré zone d’efficacité biologique RESISTANCE BIOLOGIQUE

valarie
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RESISTANCE AUX ANTIVITAMINES K

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Presentation Transcript

  1. RESISTANCE AUX ANTIVITAMINES K Jean-François SCHVED Laboratoire d'Hématologie CHU Montpellier

  2. QUAND PARLER DE RESISTANCE AUX AVK? • RESISTANCE CLINIQUE • récidives thrombotiques • malgré zone d’efficacité biologique • RESISTANCE BIOLOGIQUE • inefficacité biologique, malgré doses de plus en plus élevées : 3 fois la dose quotidienne (?)

  3. AVK Produits disponibles COUMARINIQUES COUMADINE Warfarine 5 mg Cp à 2 ou 5 mg SINTROM Acénocoumarol 4 mg Cp à 1 ou 4 mg APEGMONE Tioclomarol 4 mg Cp à 4 mg INDANE DIONES PINDIONE Phénindione 150 mg Cp à 150 mg PREVISCAN Fluindione 20 mg Cp à 20 mg

  4. QUAND PARLER DE RESISTANCE AUX AVK? • RESISTANCE CLINIQUE • récidives thrombotiques • malgré zone d’efficacité biologique • RESISTANCE ACQUISE • inefficacité biologique acquise, survient après une période d’efficacité • RESISTANCE PRIMAIRE • inefficacité biologique, malgré doses de plus en plus élevées

  5. RESISTANCE AUX AVK RESISTANCE PRIMAIRE PRIMITIVE SECONDAIRE Génétique ? Chercher une cause RESISTANCE ACQUISE

  6. RESISTANCE AUX AVKCauses de résistance secondaire • CONCENTRATION SERIQUE INSUFFISANTE • INHIBITION DU MEDICAMENT • EXCES DE VITAMINE K DANS L’ORGANISME • ERREURS DE LABORATOIRE

  7. RESISTANCE AUX AVKCauses de résistance secondaire • CONCENTRATION SERIQUE INSUFFISANTE • Mauvaise compliance au traitement • Défaut d’absorption du médicament • Maladie digestive: modifie aussi l'absorption de vitamine K

  8. RESISTANCE AUX AVKCauses de résistance secondaire • CONCENTRATION SERIQUE INSUFFISANTE • INHIBITION DU MEDICAMENT • EXCES DE VITAMINE K DANS L’ORGANISME • ERREURS DE LABORATOIRE

  9. ANTIVITAMINES K: INTERFERENCES MEDICAMENTEUSES INHIBENT AVK Barbituriques Rifadine Griséofuline Questran Oestrogènes Antipyrine Dihydan Ulcar, Kéal Tégrétol POTENTIALISENT AVK Daktarin, phénylbutazone AINS, salicylés, Ticlid Lipavlon, Atherolip, Lipanthyl Quinine, Quinidine Negram, sulfamides Zyloric, Cordarone Antibiotiques, quinolones, Moxalactam Dolobis IMAO, hormones thyroïdiennes

  10. RESISTANCE AUX AVKCauses de résistance secondaire • CONCENTRATION SERIQUE INSUFFISANTE • INHIBITION DU MEDICAMENT • EXCES DE VITAMINE K DANS L’ORGANISME • ERREURS DE LABORATOIRE

  11. RESISTANCE AUX AVKCauses de résistance secondaire • EXCES DE VITAMINE K DANS L’ORGANISME • Utilisation récente de vitamine K (IV, IM, PO) • Alimentation apportant un excès de vitamine K

  12. ALIMENTS RICHES EN VITAMINE K Aliments µg Vit K / 100g • Laitue 160 • Epinards 108 • Huile olive ou maïs, beurre 50 • Choux 34 • Broccolis, choux-fleurs 33 • Œufs 25 • Tomates, haricots, fraises 12 à 20 • Thon 10

  13. RESISTANCE AUX AVKCauses de résistance secondaire • CONCENTRATION SERIQUE INSUFFISANTE • INHIBITION DU MEDICAMENT • EXCES DE VITAMINE K DANS L’ORGANISME • ERREURS DE LABORATOIRE

  14. RESISTANCE AUX AVKLes résistances primitives

  15. FT- VIIa Facteur Tissulaire (FT) XII -> XII a VII XI -> XI a IX VIII -> VIIIa IXa X V -> Va Xa Fibrinogène II - ---------->IIa XIIIa Fibrine

  16. FACTEUR VIT. K DEPENDANT PIVKA Résidu gamma carboxylé AVK Résidu glutamique CARBOXYLATION VITAMINE K ( KH 2) VITAMINE K Epoxyde ( KO) VITAMINE K EPOXYDE REDUCTASE (VKOR)

  17. Déterminisme génétique de la sensibilité aux AVK • Isoforme 2C9 du cytochrome p 450 • Un allèle muté: augmentation du risque de surdosage (Higashi et al., Jama 2002) • Par rapport aux sujets ayant les 2 allèles sauvages (1/1): • Doses moyennes diminuées de 13 à 22% (1/2) • Doses moyennes diminuées de 18 à 40% (2/2) • Doses moyennes diminuées de 21 à 49% (1/3) • Doses moyennes diminuées de 18 à 73% (2/3) • Doses moyennes diminuées de 71% (3/3)

  18. Déterminisme génétique de la sensibilité aux AVK • Isoforme 2C9 du cytochrome p 450 • Polymorphismes du gène de la G-carboxylase • Polymoprphismes de VKORC

  19. Wallin & Hutson,2004, 10, 299 • VKOR: • Complexe enzymatique de la membrane du réticulum endoplasmique réduit la Vit K (K1>O  K1H2) • Une sous-unité (unité catalytique) identifiée (VKORC1, 18 kDa), associée à une molécule chaperonne (calumenine) qui régule son activité • g-carboxylase: • Protéine membranaire, associée à la caluménine • Convertit Glu en Gla; co-facteur: vitamine K1H2

  20. VKORC 1 et Gène de la G Carboxylase: IMPLICATIONS EN PATHOLOGIE • Des mutations de VKORC1 peuvent être responsables de résistance aux AVK - Rost et al., Nature 2004 - Bodin et al., Thromb Haemost 2005

  21. VKORC 1 et Gène de la G Carboxylase: IMPLICATIONS EN PATHOLOGIE • Le déficit combiné familial en protéines vitamine K-dépendantes associé à un syndrome hémorragique sévère peut être lié • à des mutations de VKORC1 (Rost et al., Nature, 427, 2004, 537–541) • ou de la g-carboxylase (Brenner et al, Blood, 1998, 92, 4554-9).

  22. RESISTANCE AUX AVKConduite à tenir 1 Chercher la cause 2 Mettre en doute le résultat et le patient 3 Indane dione -> Coumarinique • Privilégier les AVK à demi-vie longue (?) 4 Augmenter les doses • Par palier hebdomadaire • > coumadine : 30 voire 40 mg

  23. STH ﺳﻭﺭﯿﺔ Merci SFH

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