CHU Edouard Herriot Département Imagerie Digestive Pr Frank PILLEUL frank.pilleul@chu-lyon.fr

1. LA CHEMO EMBOLISATION DU CARCINOME HEPATOCELLULAIRE Actualités CHU Edouard Herriot Département Imagerie Digestive Pr Frank PILLEUL frank.pilleul@chu-lyon.fr JFICV 2009 Lille

2. Traitement du CHC Peu symptomatique => diagnostic tardif et pronostic mauvais: < de 30% des patients sont accessibles à un traitement curatif (transplantation hépatique, résection hépatique et destruction percutanée par radiofréquence); 50% sont susceptibles de recevoir un traitement palliatif (chimioembolisation conventionnelle) 20 % restant, seul un traitement symptomatique sans impact sur la survie. Survie médiane d’un patient atteint de CHC s’établit en conséquence à 8 mois. Pronostic du CHCSi symptomatique:  médiane: 4 mois et survie à 1 an: 30% Si asymptomatique et cirrhose child A : survie à 2ans: 50% Depuis 20 ans  : augmentation mortalité par CHC (homme) : 1994 : 11/100 000 1999 : 15/100 000 Certains facteurs pronostiques jouent un rôle déterminant: Fonction hépatique (Child-Pugh); Etat général du patient (ECOG ou WHO); Présence d’une atteinte bilobaire; Récidive après traitement; Invasion portale, etc. Classification BCLC: Llovet JM, Semin Liv Dis, 1999; Lancet, 2003

3. CHC STAGE DOkuda 3, PST >2, Child Pugh C STAGE 0 PST 0, Child Pugh A STAGE A-COkuda 1-2, PST 0-2, Child Pugh A-B Stade Terminal (D) Stade précoce (A)Unique ou 3 nodules <3cm, PS 0 Stade très précoce (0) Unique< 2cm Carcinome in situ Stade avancé (C)Invasion portale, N1, M1, PS 1-2 Stade Intermédiaire (B)Multinodulaire, PS 0 Unique 3 nodules <3cm Pression Portale/bilirubine augmentée Maladie Associée Normal Non Oui * Resection Transplantation Foie(CLT/LDLT) RF Chimioembolisation Anti-angio génique Traitement curatif (30%)Survie à 5-ans: 40-70% Traitement palliatif (50%)Survie à 3-ans: 10-40% Symptomatique (20%)Survie à 1-an: 10-20% Classification BCLCBarcelona Clinic Liver Cancer En France, le groupe PRODIGE-AFEF ne recommande pas la chimioembolisation pour les patients ayant une fonction hépatique détériorée (Child-Pugh B) ou un état de santé général altéré (OMS ou ECOG 1) en raison de la toxicité systémique de la doxorubicine.

4. Chimioembolisation Un des seuls traitements palliatifs à améliorer la survie des patients dans des études cliniques randomisées et des méta-analyses (niveau de preuve:1iiA). Llovet JM, Real MI, Montana X. Arterial embolisation or chemoembolisation versus symptomatic treatment in patients with unresetable HCC: a randomized controlled trial. Lancet 2002;359:1743-49. Lo CM, Tso WK, Liu CL. Randomized controlled trial of transarterial lipiodol chemoembolisation for unresectable HCC. Hepatology 2002;35:1164-71. Llovet JM, Bruix J. Systematic review of randomized trials for unresectable hepatocellular carcinoma: chemoem­bolization improves survival. Hepatology 2003; 37:429-42. Camma C, Schepis F, Orlando A, et al. Transarterial chemoembolization for unresectable hepatocellular carci­noma : meta-analysis of randomized controlled trials. Radiology 2002; 224: 47-54.

5. Inconvénients CHE conventionnelle Technique non reproductible => variabilité des protocoles (a) type d’agent d’embolisation (b) nombre / type de cytotoxique utilisé (c) Volume hépatique embolisé (d) Procédures classiques / sélectives (e) nombre moy de procédures / patient Haute [ ] de cytotoxique relarguée dans la circulation systémique Complications +++ Méta analyse de Marelli L, et al. Transarterial therapy for hepatocellular carcinoma: which technique is more effective? A systematic review of cohort and randomized studies. Cardiovasc Intervent Radiol. 2007 Jan

6. Nouveautés

7. Hepaspheres™ 100-150 mm dry 400-600 mm hydrated Poly (vinyl alcohol-co-sodium acrylate) DC beads™ 500-700 mm hydrated Particules chargeables • PVA (with N-acryloyl-aminoacetaldehyde dimethylacetal) copolymerized with 2-acrylamido- 2-methylpropanesulfonate sodium salt • Lewis et al J Mater Sci: Mater Med (2007) 18:1691–1699

8. Chargement de la Doxorubicine • DC beads • Rather homogeneous loading • Easy resuspension and handling • Hepasheres • Sticky mass • Some unloaded spheres Olivier Jordan, Alban Denys, Thierry De Baere, et al. SIR 2009

9. Chargement de doxorubicine • DC beads • loaded within 1 hour • after 2 hrs <2% remaining in • supernatant (<10% after 1hr) • Hepaspheres • slower uptake • Complete supernatant uptake at 1hr Irinotecan and doxorubicin-loaded microspheres for transIn vitro comparative study of drug loading and release properties arterial chemoembolization: of two commercially available microspheres. Olivier Jordan, Alban Denys, Thierry De Baere, Nathalie Boulens, Eric Doelker. SIR 2009

10. Relargage DC beads before release Hepaspheres before release DC beads after release Hepaspheres after release

11. Concept DC Bead Dispositif offrant aux patients atteints de carcinome hépatocellulaire (ou CHC) les bénéfices démontrés de la chimioembolisation conventionnelle avec: un niveau de tolérance supérieur, principalement en évitant le passage du principe actif antimitotique (doxorubicine) dans la circulation systémique (1). une efficacité renforcée. En augmentant la dose de doxorubicine délivrée et le temps de contact avec les cellules tumorales, les concepteurs de DC Bead on peut améliorer la réponse tumorale (2). une technique standardisée et reproductible avec un profil pharmacocinétique prédictible. Ceci constitue une amélioration importante par rapport à la chimioembolisation conventionnelle caractérisée par une forte variabilité des procédés et des produits mis en œuvre et donc des résultats (3). 3 1 2

12. Population cible A partir des résultats de l’essai randomisé prospectif multicentrique européen « PRECISION V », il apparaît que la chimioembolisation avec DC Bead pourrait être proposée aux patients présentant au moins une des caractéristiques suivantes: Fonction hépatique altérée (Child-Pugh B) ; État général restreint (ECOG 1) ; Atteinte bilobaire  ou récidive de CHC après un premier traitement. Soit une population cible de 1 500 patients par an en France (ou un quart des 6 000 patients diagnostiqués chaque année). PRECISION V: chez les patients les plus avancés DC Bead montre une supériorité significative pour les taux de Réponse Objective (p=0,038) et de Contrôle de la Pathologie (p=0,026)

13. Morbidité • Complications graves (insuffisance hépatocellulaire, infection…) rencontrées après une séance de chimioembolisation apparaissent moins importantes en cas d’utilisation des particules DC Bead dans le sous groupe de patients présentant soit : • fonction hépatique altérée (Child-Pugh B)  / état général restreint (ECOG 1) / atteinte bilobaire ou une récidive de CHC après un premier traitement. PRECISION V: chez les patients les plus avancés DC Bead montre une tendance statistique sur les taux d’effets secondaires grave

14. Moins de Doxuribicine dans la circulation systémique • Réduction des effets secondaires • Amélioration de la qualité de vie

15. CHC multifocal – Fistule AP

16. Embolisation fistule APParticules chargées 300-500

17. Contrôle à 1 mois Dévascularisation tumorale large

18. Casclinique de 2005

19. Classification Barcelona-Clinic Liver Cancer HCC Llovet, J Gastroenterol2005 Stage APS 0, Child-Pugh A, Okuda 1 Stage A-COkuda 1-2, PS 0-2, Child-Pugh, A-B Stage DOkuda 3-4, PS >2, Child-Pugh C Very early stage Single 2 cm carcinoma in situ Early stage (A)1 HCC 5 cm or 3 nodules<3 cm, PST 0 Advanced stage (C)Portal Invasion,N1, M1, PST 102 Intermediate stage (B)Multinodular, PST 0 Terminal stage (D) 1 HCC 3 nodules <3 cm Portal pressure/bilirubin Portal invasion, N1, M1 Increased Associated Diseases Normal No Yes No Yes Resection Liver transplantation* PEI / radiofrequency Chemoembolization New Agents Symptomatic treatments Curative Treatments

20. TACE et RF => contrôle lésionnel pour lésions >3 cm. TACE + RF : prévenir la dissémination tumorale en cas de lésion sous capsulaire même si lésion ≤ 3 cm. Qualité de vie : TACE/RFA significativement meilleur score en qualité de vie vs TACE seul. Yamakado et al. J Vasc Interv Radiol 2002;13:1225–32. Wang YB, et al. Qual Life Res 2007;16:389–97.

21. Futur proche ?