Corticoides et corticotherapie chez les animaux domestiques: propriétés pharmacodynamiques & usages thérapeutiques

1. Corticoides et corticotherapie chez les animaux domestiques:propriétés pharmacodynamiques & usages thérapeutiques ECOLE NATIONALE VETERINAIRE T O U L O U S E P.L. Toutain UMR181 Physiopatologie et Toxicologie Expérimentales Update février 2010

2. Propriétés pharmacologiques des Corticostéroïdes • Sur les systèmes physiologiques • Propriétés anti-inflammatoires • Propriétés immunosuppressives

3. Q3: question d’examen • Propriétés des glucocorticoïdes sur le métabolisme glucidique (ruminants et non ruminants); applications thérapeutiques et effets secondaires

4. Action des corticoïdes sur les métabolismes

5. Action des corticoïdes sue le métabolisme glucidique Monogastriques Ruminants

6. GLUCOCORTICOIDES Métabolisme glucidique et protidique Monogastriques • Réduction de l'utilisation du glucose (action anti-insuline) • Augmentation de la néoglucogenèse • La réduction de l'utilisation des acides aminés (action anti-insuline) entraîne une augmentation des concentrations en alanine qui est un stimulant de la sécrétion de glucagon, une hormone qui stimule la néoglucogenèse via une augmentation des enzymes de la néoglucogenèse

7. GLUCOCORTICOIDES Métabolisme glucidique et protidique Ruminants • Action anti-insuline • Mais peu ou pas d'effet sur la néoglucogenèse qui relève essentiellement de la transformation des AGV, une voie métabolique non contrôlée par les corticoïdes

8. GLUCOCORTICOIDES Métabolisme glucidique et protidique Métabolisme du glucose Cerveau : 50 - 60 g Fœtus : 360 g Lactation : 70 g / l de lait soit 2000 g pour 30 l de lait Besoins (24h) Alimentation herbe = 0 grain = métabolisme dans le rumen max : 600 g / j Néoglucogenèse 85 % des besoins Ac. propionique 50%, Ac. acétique 30% Apports

9. Hyperglycémie et dépression de la production lactée pour la dexaméthasone Glycémie ( mg /100 ml ) 80 60 DXM 40 TEMOIN Production lactée ( kg / jour) 20 10 -1 1 2 3 4 JOURS 0

10. GLUCOCORTICOIDES Métabolisme glucidique et protidique Applications thérapeutiques - Acétonémie de la vache laitière - Toxémie de gestation - Chéloïdes

11. GLUCOCORTICOIDES Métabolisme glucidique et protidique Effets secondaires - Glucide : effets diabétogènes arrêt des contractions du réticulo-rumen. - Protéine : amyotrophie ostéoporose épaisseur de la peau cicatrisation croissance (viandes, laine)

12. Action des corticostéroïdes sur les autres systèmes physiologiques • Système nerveux • Circulation • Tube digestif • Sang

13. CORTICOIDES Action sur le système nerveux • Psychostimulation • Épilepsie • Association AB / Corticoïdes • Dopage • Stimulation de l’appétit • Acétonémie

14. CORTICOIDES Action sur le système cardiovasculaire Action permissive sur les catécholamines Utilisation dans le choc Vasoconstriction cutanée (test de blanchiment de la peau)

15. CORTICOIDES Système gastro-intestinal • Estomac • Sécrétion augmentée du suc gastrique • Modification du mucus • Ulcères • Pancréas • Sécrétion augmentée du suc pancréatique

16. Pathogénie de l'ulcère stéroïdien Atteinte de l'épithélium Érosion Mucus HCl Extension des lésions Sous-muqueuses Ulcérations Renouvellement cellulaire Prolifération fibroblastique Synthèse collagène Synthèses Protéiques corticoïdes Extension transmurale de la lésion Perforation Action anti-inflammatoire et immunosuppresive Péritonite Septicémie

17. Corticothérapie et ulcère du côlon • En cas de neurochirurgie, une corticothérapie s'accompagne souvent d'effets secondaires gastro-intestinaux (50 cas sur 257) • pancréatite / hémorrage GI / ulcération • Perforation côlonique signalée chez les chiens à paresie ou paralysie secondaire à une pathologie intervertébrale et ayant reçu de très fortes doses de Dexaméthasone (ex: 20 mg) Tombs et al. JAVMA, 1986, 188:145 96

18. Ulcère perforé du côlon Facteurs de prévalence 14 12 10 8 No of case 6 4 2 0 Steroid Major surgery Neuro injury Copro- stasis urine retention NSAID Tombs et al. JAVMA, 1986, 188:145 97

19. Corticoïdes - Action sur le sang • - Vitesse de sédimentation diminuée • - Hématies augmentées • - Eosipénie • - Neutrophilie • - Lymphocytopénie • Plaquettes augmentées • Attention aux biais d’interprétation

20. CorticoïdesEffets sur l'oeil 1- Glaucome 2- Opacification du cristallin 3- Potentialisation des viroses risque d'ulcère perforé

21. Effets des glucocorticoïdes sur le métabolisme hydrominéral

22. Elimination du sodium et du potassium • Réabsorption du Na+ : (action type aldostérone) • Élimination du K+ : risques d'hypokaliémie

23. Action des corticoïdes sur le métabolisme de l’eau et des électrolytes • Effets minéralocorticoïdes • Prednisolone et méthylprednisolone ++ • Isofluprédone +++ • Pas d’effet minéralocorticoïde • Tout les corticoïdes fluorés sauf l’isofluprédone

24. Effets secondaires sur le métabolisme hydrominéral • Action minéralocorticoïde (Prednisolone, MP) - Oedème - Gain de poids - Hypokaliémie • Action diurétique (corticoïdes fluorés) - Filtration glomérulaire - Inhibe action de l‘ ADH

25. Effets secondaires sur le métabolisme phosphocalcique • Absorption du Ca++ diminuée • • Minéralisation de l'os diminuée • • Calciurie augmentée • • Risques d‘ hyperparathyroïdie secondaire

26. Effets secondaires de la corticothérapiechez les animaux domestiques

27. Effets des corticoïdes sur la fonction surrénalienne et son exploration avec le test à l ’ACTH

28. Q4: question d’examen • Effets des corticoïdes sur la fonction surrénalienne et son exploration avec le test à l ’ACTH; applications thérapeutiques

29. ACTH (Adreno-Cortico-Tropic-Hormone)Corticotrophine • Une chaîne polypeptidique simple • 39 Acides aminés (M.W. 3500) • Produit par les cellules basophiles de l’ adénohypophyse • Acides aminés de 1 à 24 • Nécessaires pour une pleine activité • Acides aminés de 25 à 33 • différences interspécifiques • spécificité immunologique

30. ACTH • Utilisés à des fins de diagnostic et rarement de thérapeutique

31. Régulation de la secretion du cortisol SNC CRF ACTH ACTH Stimulation Trophicité CORTISOL

32. Cortisolémies physiologiques chez les animaux domestiques • Grandes variabilités interspécifiques • Sécrétion à caractère rythmique et pulsatilité des rythmes • Nombreux facteurs de variabilité (stress, PN…)

33. Profil circadien de la cortisolémie chez le cheval on notera la pulsatilité qui fait varier à tout instant la cortisolémie 100 80 60 40 Concentration (ng / ml) 20 0 16.00 20.00 0.00 04.00 08.00 12.00 h Toutain et al., Am.J. Physiol., 1988, 18, 680

34. Action de l’ ACTH SNC • Stimulation de la synthèse du cortisol (pas de réserve de cortisol dans la surrénale) • Action trophique sur les zones fasciculée et réticulaire (expression enzymatique) CRF ACTH ACTH CORTISOL

35. Exploration de la fonction surrénalienne Mesure de la cortisolémie Test à l’ ACTH

36. Test a l‘ ACTH • Objectifs : • évaluer l’état fonctionnel du cortex qui dépend des sécrétions passées d‘ ACTH • (Rôle trophique de l’ACTH) • Mise en œuvre • Tétracosactide (Synacthène®) (ACTH 1-24) • - Voie IV • - Rythme circadien de la réponse

37. Réponse à un test à l'ACTH ( 2 UI / kg, voie IV ) Cortisol concentration (ng / ml ) 50 20 10 5 2 0 0.5 1 2 3 JOURS

38. Test à l’ ACTHrelation dose-effet Saline 0.03125 µg/kg 0.25 µg/kg 0.375 µg/kg 10 µg/kg 200 Plasma Cortisol (ng/ml) 100 0 -60 0 60 120 180 240 300 360 420 480 Bousquet 2006 Time (min)

39. Test à l’ ACTHinfluence de la formulation d’ ACTH Short vs long acting formulation (10 µg/kg) 300 250 200 Plasma cortisol (ng/ml) 150 IM IV 100 50 0 0 12 24 36 48 Time (h)

40. Actions frénatrices des corticoïdes de synthèse (cs) COURT TERME CONTROLE LONG TERME SNC SNC SNC CRF CRF CRF - - ACTH ACTH ACTH CS ACTH ACTH ACTH COR COR t t

41. Effets suppresseur comparés de la prednisolone et de la dexaméthasone par voie IV Prednisolone Action courte Dexaméthasone Action plus longue Cortisol concentration (ng / ml) Cortisol concentration (ng / ml) 100 80 80 60 60 40 40 20 20 0 0 0 0.25 0.5 1 2 4 8 12 24 48 0 0.16 0.5 1 2 3 4 6 24 48 72 96 Hours Hours Toutain et al., Am.J.Vet.Res 1985, 9: 1750

42. Effets frénateurs de la prednisolone (0.6mg/kg): influence de la formulation IM acetate action longue IV succinate Action courte 16 12 10 12 Plasma Concentration (ng / ml) 8 8 4 4 2 0 0 2 3 4 5 6 1 4 12 24 48 72 1 0.5 1 2 4 8 12 24 1 4 8 15 30 Control Hours Weeks Min Control Hours Toutain et al., Am.J.Vet.Res.1985 46:719-725. Toutain et al., Rev.Med.Vet.., 1985,46,719

43. Effets frénateur de la méthylprednisolone acétate (Dépomédrol®) 4 mg/kg by IM route 80 60 Cortisol concentration (ng / ml) 40 20 0 -24h 1 2 3 4 5 6 7 8 9weeks Control Fayolle et al., Rev. Med. Vet., 1985, 136, 283

44. CORTICOIDES Action sur le système immunitaire Action sur les cellules de la ligne blanche Production Distribution Fonctions

45. CORTICOIDES Action sur le système immunitaire Les cellules de la lignée blanche Phagocytes - Granulocytes (PNN) : élimination de particules étrangères - (monocytes puis macrophages) Phagocyte non spécifique Phagocyte spécifique (Ag) Exécution de l'immunité à médiation cellulaire (cytokines)

46. CORTICOIDES Action sur le système immunitaire Lymphocytes - Lymphocytes T (recirculants) réaction immunologique ( helper, suppresseur) effecteur (cytotoxicité) - Lymphocytes B (non recirculants) se transforment en plasmocytes sécrétion des Ig

47. CORTICOIDES Action sur le système immunitaire 1- Lymphocytopénie • Chez toutes les espèces • Durée et importance fonctions de la • formulation • Mécanismes • Lymphocytolyse (rat, souris, lapin) • Redistribution (autres espèces)

48. CORTICOIDES Action sur le système immunitaire 1- Lymphocytopénie - Lymphocytes non recirculants - Lymphocytes recirculants : Lymphocyte T. Conséquences :pas d'interférence avec les vaccinations (rage, rouget, grippe équine) B1 : réponse I (courte durée) B2 : réponse II (longue durée)

49. CORTICOIDES Action sur le système immunitaire 2 - Monocytes et macrophages - Monocytopénie - Inhibition de l'activité des macrophages Conséquences Interférence avec l'immunité à médiation cellulaire

50. Complications pro-infectieuses • Installations ou disséminations des infections • Viroses