Azadirachtin : 22 Jahre am gleichen Naturstoff geschraubt

1. Azadirachtin:22 Jahre am gleichen Naturstoff geschraubt OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler

2. Gliederung • 1. Allgemeines • 2. Retrosynthetische Überlegungen • 3. Strategien um C8-C14 Bindung zu • knüpfen • 3.1. Route nach Watanabe et al. • 3.2. Route nach Murai • 3.3. Ireland-Claisen-Umlagerung • 3.4. Route nach Ley • 3.5. Alternative Wege • 4. Zusammenfassung und Fazit • 5. Quellen

3. 1. Allgemeines • 1968: Isolierung von Azadirachtin aus • dem Samen des Neembaumes • 1975:Nakanishi et al. erster • kompletter Strukturvorschlag • von Azadirachtin • 1985/86: Ley et al. Korrektur über X-Ray • Strukturanalyse • 1985: Kraus et al. Korrektur über genauere NMR-Spektren OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler

4. 1. Allgemeines P.R. Zanno, I. Miura, K. Nakanishi. D.L. Elder, J. Am. Chem. Soc., 1975, 97, 1975-1977 OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler

5. 1. Allgemeines • 1968: Isolierung von Azadirachtin aus • dem Samen des Neembaumes • 1975:Nakanishi et al. erster • kompletter Strukturvorschlag • von Azadirachtin • 1985/86: Ley et al. Korrektur über X-Ray • Strukturanalyse • 1985: Kraus et al. Korrektur über genauere NMR-Spektren OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler

6. 1. Allgemeines • 16 Stereozentren • (7 quartäre und 9 sekundäre) • 4 verschiedene Esterfunktionen • 2 Hydroxygruppen • Ein Säure- und basenempfindliches • Halbacetal • Ein gespanntes, sterisch schwer • zugängliches Epoxid. Warum Totalsynthese?? OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler

7. 2. Retrosynthetische Überlegungen • Kupplung • Ley • Murai • Nicolaou • Watanabe • Decalinfragment • Ley • Nicolaou • Murai • Frasier-Reid • Watanabe Hydroxyfuranacetalfragment • Ley • Muckensturm • Shibasaki • Jauch • Frasier-Reid • Watanabe • Winterfeldt • Murai • Raina H. C. Kolb, S. V. Ley, TetrahedronLett. 1991, 32, 6187-6190. OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler

8. 2. Retrosynthetische Überlegungen Hydrofuranacetalfragment G.E. Veitch, A. Boyer, S.V. Ley, Angew. Chem, 2008, 49, 9542-9570 OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler

9. 2. Retrosynthetische Überlegungen Decalinfragment Intramolekulare Diels-Alder-Reaktion (IMDA) G.E. Veitch, A. Boyer, S.V. Ley, Angew. Chem, 2008, 49, 9542-9570 OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler

10. 2. Retrosynthetische Überlegungen Decalinfragment G.E. Veitch, A. Boyer, S.V. Ley, Angew. Chem, 2008, 49, 9542-9570 OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler

11. 2. Retrosynthetische Überlegungen Kupplung H. C. Kolb, S. V. Ley, TetrahedronLett. 1991, 32, 6187-6190. OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler

12. 3. Strategien um C8-C14 Bindung zu knüpfen 2 Möglichkeiten: 3.1. Route von Watanabe et al. Bindung schon früher in das Molekül bei der Synthese einbauen 3.2. Route von Murai und Ley et al. 2 retrosynthetischen Bausteine über eine leichter zugängliche funktionelle Gruppe verbinden →intramolekulare Bindungsknüpfung. OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler

13. 3.1. Route von Watanabe et al. Prinzip: Bindung zu einem früheren Zeitpunkt in der Synthese einführen oder von einem Molekül ausgehen, das diese Bindung bereits enthält. Diese Route wird heute noch intensiv untersucht!! H. Watanabe, T. Watanabe, K. Mori, Tetrahedron1996, 52,13939–13950 OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler

14. 3.1. Route von Watanabe et al. DMP, NaHCO3 • CH2Cl2 LiHMDS, THF -78°C OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler

15. 3.1. Route von Watanabe et al. nBu3SnH , AIBN Toluol, Rückfluss [90%] H. Watanabe, N. Mori, D. Itoh, T. Kitahara, K. Mori, Angew. Chem. 2007, 119, 1534 – 1538; Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46,1512 – 1516. OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler

16. 3.2. Route nach Murai et al. Prinzip: 2 retrosynthetischen Bausteine über eine leichter zugängliche funktionelle Gruppe verbinden und dann intramolekular die Bindung zu knüpfen • Methode nach Murai: N. Kanoh, J. Ishihara, Y. Yamamoto, A. Murai, Synthesis 2000, 1878 – 1893 OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler

17. 3.3 Ireland-Claisen Umlagerung • Ireland-Claisen Umlagerung (allgemein): OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler

18. 3.3 Ireland-Claisen Umlagerung • Aufbau von 2 Stereozentren  Herstellung von Diastereomeren Steuerung der Diastereomere über das Enolat: OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler

19. 3.3 Ireland-Claisen Umlagerung Murai et al: Ireland-Claisen Umlagerung an Modellmolekül LHMDS=Lithium-1,1,1,3,3,3-hexamethylsilazid DEIPS =Diethylisopropylsilyl T. Fukuzaki, S. Kobayashi, T. Hibi, Y. Ikuma, J. Ishihara, N. Kanoh, A. Murai, Org. Lett. 2002, 4, 2877 – 2880. OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler

20. 3.4. Route nach Ley G. E. Veitch, E. Beckmann, B. J. Burke, A. Boyer, S. Maslen, S. V. Ley, Angew. Chem. 2007, 119, 7777 – 7779 OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler

21. 3.4. Route nach Ley • Claisen-Umlagerung TES=Triethylsilyl Keine Reaktion erkennbar  Reaktion in komplexen Molekülen schwierig!! S. V. Ley, C. E. Gutteridge, A. R. Pape, C. D. Spilling, C. Zumbrunn, Synlett 1999, 1295 – 1297 OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler

22. 3.4. Route nach Ley PMB=para-Methoxybenzyl Reaktion läuft ab!! Ausbeute [88%] T. Durand-Reville, L. B. Gobbi, B. L. Gray, S. V. Ley, J. S. Scott, Org. Lett. 2002, 4, 3847 – 3850 OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler

23. 3.4. Route nach Ley T. Durand-Reville, L. B. Gobbi, B. L. Gray, S. V. Ley, J. S. Scott, Org. Lett. 2002, 4, 3847 – 3850 OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler

24. 3.5 Alternative Wege G. E. Veitch, E. Beckmann, B. J. Burke, A. Boyer, S. Maslen, S. V. Ley, Angew. Chem. 2007, 119, 7777 – 7779; Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 7633 – 7635. OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler

25. 4. Zusammenfassung und Fazit • 71 Stufen zur Totalsynthese • 22 Jahre Arbeitsaufwand • 35 Mitarbeiter (Ley) • Größtes Problem: Bindungsknüpfung zwischen C8-C14.  - IrelandClaisen-Umlagerung - Claisen-Umlagerung mit Mikrowellen oder durch Gold(I)-Komplexsalz katalysiert. Ausbeute nach 71 Stufen: 0.00015% OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler

26. 5. Quellen • P.R. Zanno, I. Miura, K. Nakanishi. D.L. Elder, J. Am. Chem. Soc., 1975, 97, 1975-1977 • H. C. Kolb, S. V. Ley, Tetrahedron Lett. 1991, 32, 6187-6190 • H. Watanabe, T. Watanabe, K. Mori, Tetrahedron 1996, 52,13939–13950 • S. V. Ley, C. E. Gutteridge, A. R. Pape, C. D. Spilling, C. Zumbrunn, Synlett 1999, 1295 – 1297 • N. Kanoh, J. Ishihara, Y. Yamamoto, A. Murai, Synthesis 2000, 1878 – 1893 • T. Fukuzaki, S. Kobayashi, T. Hibi, Y. Ikuma, J. Ishihara, N. Kanoh, A. Murai, Org. Lett. 2002, 4, 2877 – 2880 OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler

27. 5. Quellen • T. Durand-Reville, L. B. Gobbi, B. L. Gray, S. V. Ley, J. S. Scott, Org. Lett. 2002, 4, 3847 – 3850 • G. E. Veitch, E. Beckmann, B. J. Burke, A. Boyer, S. Maslen, S. V. Ley, Angew. Chem. 2007, 119, 7777 – 7779 • G.E. Veitch, A. Boyer, S.V. Ley, Angew. Chem, 2008, 49, 9542-9570 OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler

28. Fragen???

29. Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!!!