Quels pré-requis pour un antirétroviral en PrEP par voie orale ?

1. Quels pré-requis pour un antirétroviral en PrEP par voie orale ? Jade GHOSN Médecine Interne et Maladies Infectieuses CHU Bicêtre Le Kremlin-Bicêtre EA 3620 Paris Descartes Laboratoire de Virologie CHU Necker Paris

2. Cahier des charges • Données de tolérance favorables • Profil de résistance • Facilité de prise, absence de contraintes alimentaires • Propriétés pharmacocinétiques (1/2 vie plasmatique et intracellulaire) • Diffusion dans le tissu cible +++ Cochrane Collaboration, 2009

3. Quels candidats ? • INTI : TDF, FTC • INNTI : ETR • IP/r : ATV/r, DRV/r • II : RAL • Antagonistes de CCR5 : MVC

4. Quels tissus cibles ? • Vagin et jonction exocol – endocol • Rectum

5. Quel type de PrEP ? • En continu • Intermittente, à la demande

6. Diffusion du TFV dans le tractus génital de patients infectés par le VIH Rapports tractus génital/plasma des concentrations extracellulaires de TDF Vourvahis M., CROI 2006, Abs. 569

7. Profil PK favorable du FTC avec une diffusion précoce (dès 2 h) dans les sécrétions rectales et complémentaire de celui du TFV qui ne se retrouve que 24 h après l’administration orale de TVD Concentrations plasmatiques de TFV à 24 h élevées, expliquant l’exposition importante et la persistance tissulaire de TFV-DP Prophylaxie pré-exposition intermittente de l’infection SHIV par TVD chez le macaque (4) 10 000 10 000 Sécrétions rectales Sécrétions rectales 1 000 1 000 Plasma Plasma 100 100 10 10 1 1 Heures 0 2 5 24 0 2 5 24 Concentrations de TFV (ng/ml) Concentrations de FTC (ng/ml) Garcia-Lerma G, CROI 2010, Abs. 83

8. PrEP par TDF/FTC et événements indésirables Tolérance de TDF/FTC oral dans iPrEx (1) Nausées plus fréquentes (2 % vs 1 % ; p = 0,04) Perte de poids plus fréquente (2 % vs 1 % ; p = 0,04) Élévation de la créatinine (2 % vs 1 % ; p = 0,08) Diminution discrète (0,7 à 1 %) mais significative de la densité minérale osseuse à 24 semaines par rapport au groupe placebo (mais DMO plus basse qu'attendue chez tous les patients à l'inclusion) (2) 23 (1) Grant R, CROI 2011, Abs. 92 ; (2) Mulligan K, CROI 2011, Abs. 94LB

9. Diffusion d’ETR BID dans le liquide séminal et le tissu rectal (1) Etude PK ouverte, chez 12 sujets sains VIH- Objectifs détermination des expositions de ETR dans le plasma sanguin (PS), le liquide séminal (LS) et le tissu rectal (TR) après dose unique et doses répétées détermination des fractions libres séminales d’ ETR Méthode doses ARV : ETR (200 mg bid) prélèvements : sang à J1, J7 et J8 : 0h, 1h, 2h, 3h, 6h, 8h, 12h après la prise 2 échantillons de sperme à J1 et 6 échantillons entre J7 et J8 biopsies rectales à J1 et entre J7 et J8 (10 au total) mesure des concentrations par LC-MS/MS détermination des fractions libres par la méthode d’équilibre de dialyse analyse PK par méthode non-compartimentale (Winonlin 6.1) 60 Brown K, CROI 2011, Abs. 992

10. Diffusion de ETR BIDdans le liquide séminal et le tissu rectal (2) 100 000 100 000 ETR 10 000 10 000 1 000 1 000 100 100 10 10 0 2 4 6 8 10 12 0 2 4 6 8 10 12 61 Profils PK médians (IQR) (ng/ml ou ng/g) Dose unique (J1) Doses répétées (J7/J8)  Tissu rectal  Plasma sanguin Liquide séminal ETR Heures Heures Brown K, CROI 2011, Abs. 992

11. Mais ….. • Résistance aux INNTI en primo-infection : 6% • ETR: • 4 cp (2 cp avec nouvelle formulation) • 2 prises/jour (mais ½ vie permettrait une prise par jour) • Contrainte alimentaire • Quid de rilpivirine ? Seule ou en association ?

12. Concentrations des IP à l’état d’équilibre dans les secrétions cervico-vaginales Kwara, CID 2008

13. Diffusion de DRV, RTV BIDdans le liquide séminal et le tissu rectal (2) 61 Profils PK médians (IQR) (ng/ml ou ng/g) Dose unique (J1) Doses répétées (J7/J8) 100 000 100 000 DRV DRV 10 000 10 000 1 000 1 000 100 100 10 10 100 000 100 000 RTV RTV 10 000 10 000  Tissu rectal  Plasma sanguin Liquide séminal 1 000 1 000 100 100 10 10 Heures Heures Brown K, CROI 2011, Abs. 992

14. Diffusion de DRV et RTV BIDdans les fluides cervico-vaginaux Sous étude PK de l’étude GRACE 6 femmes VIH pré-ménopausées, traitées par DRV/r (600/100 mg bid) PK intensives, sur 12 h, à l’état d’équilibre dans le plasma et les fluides cervico-vaginaux (FCV) Absence de mesure de la CV dans FCV 200 000 20 000   150 000 15 000     100 000 10 000          50 000 5 000        10 0 RTV DRV 55 ASC (ng.h/ml) de DRV et RTV dans le plasma () et les FCV () Paramètres PK de DRV et RTV dans le plasma et les FCV • Conclusion : bonne pénétration du DRV dans les FCV de femmes VIH pré-ménopausées Patterson K, IDSA 2009, Abs. P270

15. Mais …… • Liaison aux protéines ++ • DRV/r: études réalisées avec 600/100 bid • Moins bonne diffusion dans les fluides cervico-vaginaux par rapport aux autres classes ARV • Problème de l’absence de co-formulation avec le « boost »

16. Semen Protects CD4+ Target Cells from HIV Infection but Promotes the Preferential Transmission of R5 Tropic HIV Balandaya et al, Journal of Immunology 2010

17. MVC dans le tissu rectal

18. MVC dans le tissu rectal

19. 12 10 000 FCV PS 10 000 FCV PS 10 1 000 1 000 8 Concentration de MVC (ng/ml) Rapport ASC FCV/PS 6 100 100 4 10 10 2 CI90 sans protéines = 0,5 ng/ml 1 0 1 2 3 4 5 6 7 0 2 4 6 8 10 12 État d’équilibre Heures Jours Pénétration du MVC dans le tractus génital féminin Cmin (J2-J6) Profils PK Certains auteurs proposent une utilisation en QD mais …. • Conclusion • L’ASC de MVC dans les fluides cervico-vaginaux est 4 x plus élevée que dans le plasma sanguin et l’ASC de MVC dans le tissu vaginal 2 x plus élevée que dans le plasma sanguin • La Cmin de MVC mesurée à 72 h dans les fluides cervico-vaginaux est de l’ordre de celle mesurée à 12 h dans le plasma sanguin • La fixation protéique du MVC dans les fluides cervico-vaginaux est 10 x plus faible que dans le plasma sanguin Dumond J, CROI 2008, Abs. 135LB

20. Tropisme du VIH chez les patients naïfs Poveda, J Med Virol 07; de Mendoza, JAC 07; de Mendoza JAIDS 08; Frange, JAC 2009; Brumme, JID 2005; Moyle, JID 2005; Coakley, IWTHE 06

21. Diffusion du RAL dans le tractus génital féminin 7 femmes VIH- recevant RAL 400 mg bid de J0 à J6 et 400 mg x 1/j à J7 Dosage du RAL dans les fluides cervico-vaginaux (FCV) et le plasma Résultats : rapport ASC FCV/plasma après la 1ère dose = 0,64 (0,26-1,91) à l’état d’équilibre = 0,93 (0,41-1,69) demi-vies terminales : 17h dans les FCV et 7h dans le plasma 10 000 10 000 Médiane (IQR) Médiane (IQR) 1 000 1 000 100 100 Concentration RAL (ng/ml) Concentration RAL (ng/ml) 10 10 Plasma 1ère dose Plasma FCV FCV 1ère dose 1 1 0 2 4 6 8 10 12 0 2 4 6 8 10 12 Heures Heures 45 Profils PK après la 1ère dose de RAL Profils PK du RAL à l’état d’équilibre Jones A, 10th IWCPHT 2009, Abs. O06

22. Mais… • BID • ½ vie plasmatique courte • Barrière génétique • Absorption: grande variabilité inter et intra-individuelle • pas de données dans le tissu rectal

23. Calendrier des essais de PrEP 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4 FHI Afrique de l’Ouest Extended safety Trial/CDC 4323 US Bangkok Tenofovir study/CDC 4370 Thaïlande CDC 4940 TDF2/CDC 4940 Botswana iPrEx multi-pays CAPRISA 004 Afrique du Sud Partners PrEP Kenya + Ouganda FEM-PrEP multi-pays TDF voie orale VOICE/MTN 003 multi-pays TDF/FTC voie orale IAVI E001, E002 Kenya + Ouganda Ténofovir gel topique PrEP in YMSM/ATN 082 Etats-Unis TDF et TDF/FTC voie orale TDF et TDF/FTC voie orale et ténofovir gel topique 27 Celum C, CROI 2011, Abs. 120

24. Voie orale ou voie locale pour la prévention de la transmission du VIH ? L’avenir pourrait résider dans l’utilisation combinée de ces deux voies d’administration Muqueuse Sang Voie orale Voie locale Objectif de concentrations des ARV 7 Voie orale : meilleurs candidats = INTI > INNTI Van Griensven F, IAC 2010, Abs. WESY0702

25. Prévention combinée du VIH : 1. Situation d'épidémie généralisée (Afrique subsaharienne) Prévalence : 5 à 25 % environ 20 % des adultes testés peu de circoncision masculine contaminations majoritairement au sein de couples sérodifférents Circoncision masculine Traitement ARV des personnes VIH+ Initiation plus précoce ? Dépistage +++ Counseling de réduction de risque PrEp Orale et locale- couples sérodifférents - femmes jeunes- femmes à haut risque- homosexuels 29 Celum C, CROI 2011, Abs. 120

26. Prévention combinée du VIH :2. Situation d'épidémie concentrée(homosexuels masculins aux USA) Prévalence environ 20 % environ 20 % des personnes VIH+ ignorent leur statut Disparités d'accès aux soins Counseling de réduction de risque Traitement ARV des personnes VIH+ Dépistage PrEPHARSAH à haut risque et couples sérodifférents 30 Celum C, CROI 2011, Abs. 120