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Comprensione, uso ottimale e interpretazione dei tests per HCV

Comprensione, uso ottimale e interpretazione dei tests per HCV. Belgirate, 9 giugno 2012. Profili di risposta virologica alla terapia di combinazione. 7. Null response. 6. 5. Partial response. 4. HCV RNA (log 10 IU/mL) [1]. 3. Relapse. 40% chance of SVR with pegIFN/RBV [2]. 2. 1.

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Comprensione, uso ottimale e interpretazione dei tests per HCV

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  1. Comprensione, uso ottimale e interpretazione dei tests per HCV Belgirate, 9 giugno 2012

  2. Profili di risposta virologica allaterapia di combinazione 7 Null response 6 5 Partial response 4 HCV RNA (log10 IU/mL)[1] 3 Relapse 40% chance of SVR with pegIFN/RBV[2] 2 1 Undetectable RVR EVR EOT SVR 0 -8 -4 -2 0 4 8 12 16 20 24 32 40 48 52 60 72 Settimane dopo l’inizio della terapia 1. Ghany MG, et al. Hepatology. 2009;49:1335-1374. 2. McHutchison JG, et al. N Engl J Med. 2009;361:580-593.

  3. Gli inibitori delle proteasi migliorano la SVR • BOC e TVR sono stati approvati da FDA, maggio 2011 • Indicati in combinazione con pegIFN/RBV per il trattamento dei pazienti con GT1 100 PegIFN + RBV 69-83 BOC/TVR + pegIFN + RBV 80 63-75 40-59 60 SVR (%) 38-44 29-38 40 24-29 20 7-15 5 0 Treatment Naive[3,4] Relapsers[5,6] Partial Responders[5,6] NullResponders[6,7] 1. Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2011;364:2417-2428. 7. Vierling J, et al. AASLD 2011. Abstract 931.

  4. Uso appropriato di HCV-RNA per la gestione del trattamento con DAA • I livelli viremici durante terapia sono utili per: • Abbreviare la terapia (response-guided therapy) • Stoppare la terapia quando essa non sia efficace • Minimizzando il rischio di resistenza e di eventi avversi inutili • Testare la risposta di fine trattamento (EOT) • Testare la SVR • Test genetici servono a predire la risposta alla terapia

  5. HCV-RNA e inibitori delle proteasi • Il monitoraggio di HCV-RNA avviene in momenti diversi se usiamo in terapia BOC o TVR • I tests HCV RNA disponibili nella pratica clinica hanno range di quantificazione differenti • Differenti le soglie di HCV RNA utilizzate per determinare la RGT rispetto alla SVR • Differenti sono le soglie di HCV RNA usate per definire le “stopping rules” per BOC rispetto a TVR

  6. HCV RNA: LLOD si distingue da LLOQ • LLOQ • È la più bassa concentrazione di HCV RNA entro il range lineare del test utilizzato • corrisponde alla più piccola quantità di RNA che può essere non solo detectata ma anche accuratamente quantificata • LLOD • È la più bassa concentrazione di RNA che può essere detectata (< 12 UI/ml) con una probabilità del 95% di determinare la presenza o l’assenza del virus • I tests commercialmente disponibili possono avere differenti livelli di LLOQ e di LLOD

  7. Livelli di HCV RNA: LLOD e LLOQ Trattamento 1000000 Detectabile/quantificabile 100000 10000 1000 100 LLOQLOD Detectabile/non quantificabile 10 Titolo di HCV RNA Non quantifiabile± detectabile 1 Goal della terapia 0.1 Undetectable 0.01 SVR 0.001 Tempo Adapted from Naeger LK, et al. Intl Workshop on Clinical Pharmacology of Hepatitis Therapy 2011.

  8. Tests Qualitativi di HCV RNA • Tuttiquesti tests ci dicono solo se la ricerca è positiva o negativa Ghany MG, et al. Hepatology. 2009;49:1355-1374.

  9. Tests quantitativi • Nota Bene: I tests quantitativipossonoavereLLOQ e LLOD differenti o identici • I trials registrativi per BOC e TVR hannousatoCOBAS TaqMan HCV Test v2.0 (1.3% falsi-positivi) 1. Naeger LK, et al. Intl Workshop on Clinical Pharmacology of Hepatitis Therapy 2011.

  10. Tassi di SVR con BOC e TVR quando HCV RNA è detectabile • SVR più basso quando HCV RNA non è undetectable duranteterapia UndetectableDetectable/Below LLOQAbove LLOQ (> 25 IU/mL) BOC/PR RGT T12/PR 100 100 80 80 60 60 SVR (%) SVR (%) 40 40 20 20 0 0 8 4 6 10 12 16 20 4 8 10 12 16 20 Settimane di terapia Settimane di terapia Naeger LK, et al. Intl Workshop on Clinical Pharmacology of Hepatitis Therapy 2011.

  11. Valore predittivo della viremia basale sulla SVR < 800,000 IU/mL ≤ 800,000 IU/mL 100 100 ≥ 800,000 IU/mL > 800,000 IU/mL 85 78 76 74 75 75 63 61 50 50 SVR (%) SVR (%) 25 25 64/82 207/281 45/53 197/313 41/54 192/314 n/N = n/N = 0 0 BOC/PR48 T12PR arm BOC/PR RGT ADVANCE (TVR)[1] SPRINT-2 (BOC)[2] 1. Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364:2405-2416. 2. Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011;364:1195-1206.

  12. La RVR permette alti tassi di SVR anche abbreviando il trattamento • Response-guided therapy: ipazienticheraggiungono la RVR possonoridurre la duratadellaterapiasenzaridurre la chance di ottenere la SVR • Pazientieleggibili per RGT • Boceprevir: pazienti non cirrotici: naive, relapsers, e partial responders • Criteri RGT:HCV RNA undetectable all’8 settimana(cioèdopo 4 settimane di tripliceterapia) che è mantenutasino a 24 settimane • Telaprevir:pazienti non cirrotici: naïve e relapsers* • Criteri RGT: HCV RNA undetectable alla 4 settimana di tripliceterapiachedeveesseremantenutaalla 12 settimana *AASLD guidelines state that RGT may be considered with TVR in previous partial responders. 1. Boceprevir [package insert]. May 2011. 2. Ghany MG, et al. Hepatology. 2011;54:1433-1444. 3. Telaprevir [package insert]. May 2011.

  13. Response-Guided Therapy con Boceprevir Prime 4 sett. Undetectable 8 / 12 / 24 sett RNA + 8 sett RNA ± 8 sett Tutti PegIFN + RBV Naïve eRVR *Partial Relapser eRVR Slow Null Cirrotici Lead-in + 24 T + 32 T + 32 T + 12 D + 44 T 4 48 0 28 36 Stopping Rules 1) RNA > 100 UI/ml a 12 settimane 2) RNA positivo alla 24 settimana Boceprevir [package insert]. May 2011. Ghany MG, et al. Hepatology. 2011;54:1433-1444

  14. Response-Guided Therapy con Telaprevir Prime 12 sett. RNA – 4/12 sett RNA < 1000 4/12 RNA ± 4 sett Tutti Triplice terapia Naïve Relapser eRVR Slow Partial Null Cirrotici Peg/RBV/TVR stop a 24 sett stop a 48 sett stop a 48 sett 0 48 12 24 PegIFN + RBV Stopping Rules 1) RNA > 1000 UI/ml 4/12 settimane 2) RNA positivo alla 24 settimana *AASLD guidelines say RGT “may be considered” for prior partial responders but package insert recommends 48 weeks of therapy

  15. Caratteristiche del Test HCV RNA perRGT con BOC o TVR • Necessario un test quantitativo con un LLOQ of ≤ 25 IU/mL e un LLOD fra 10-15 IU/mL • “la detectabilità se confermata, quantunqueinferiore al limite di quantificazione di HCV RNA, non è equivalente ad un test negativo” 1000000 Detectabile/quantificabile 100000 10000 1000 100 LLOQLOD Detectabile/non quantificabile 10 Viral RNA Titer Non quantificabile± detectabile 1 Goal della terapia Undetectable 0.1 SVR 0.01 0.001

  16. Valore predittivo della fase di Lead-in • Un calo ≥ 1 log10vs < 1 log10diHCV RNA dopole prime 4 settimane di lead-in con pegIFN/RBV è predittivo di SVR neipazienti in trattamento con BOC • Pazienti naive • OR: 9.0; P < .001 • Pazienti experienced • OR: 5.2; P < .001 1. Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011;364:1195-1206. 2. Zeuzem S, et al. EASL 2011

  17. “Futility Rules” con Boceprevir a 12 e 24 settimane di terapia • Pazienti Naive ed experienced RVR*; stop at Wk 28 or 36; f/u 24 wks PegIFN + RBV BOC + PegIFN +RBV PegIFN + RBV F/u 24 wks BOC + PegIFN +RBV 0 4 8 12 24 28 36 48 Wks Stop ognifarmaco se HCV RNA detectabile Stop ognifarmacose HCV RNA ≥ 100 IU/mL Uso un test con un LLOD di 10-15 IU/mL per determinare se “RNA negativo” a 24 settimane Uso un test quantitativo per determinare se HCV RNA < o ≥ 100 IU/mL a 12 settimane *Undetectable HCV RNA a 8 e 24 settimane di terapia (4 settimane di triplice terapia).

  18. “Futility Rules” con Telaprevir • Trattamento nei pazienti naïve ed experienced eRVR*; stop a 24 sett; f/u 24 wks TVR + PegIFN +RBV PegIFN + RBV F/u 24 wks No eRVR; PegIFN + RBV 0 4 12 24 48 Settimane Stop ogniterapiase HCV RNA > 1000 IU/mL Stop ogniterapiase HCV RNA > 1000 IU/mL Stop ogniterapia se HCV RNA detectabile Test con LLOD di 10-15 IU/mL per determinare se “target not detected” a 24 sett Test quantitativo per determinare se HCV RNA ≤ or > 1000 IU/mL a 4 e 12 settimane *Undetectable HCV RNA a 4 e 12 settimane di triplice terapia Telaprevir [package insert]. May 2011.

  19. HCV RNA per valutare la risposta EOT con BOC o TVR • “EOT response” vienedefinita come[1,2] • HCV RNA undetectable a fine terapia • Usando un test con sensibilitàfra10-15 IU/mL[1,2] • Detectabile ma < LLOQ (es. < 12 UI/ml) è predittivadi unapiùbassa SVR[3] 1. Boceprevir [package insert]. May 2011. 2. Telaprevir [package insert]. May 2011. 3. Naeger LK, et al. Intl Workshop on Clinical Pharmacology of Hepatitis Therapy 2011. Abstract R-8.

  20. Uso di HCV RNA per valutare la SVR con BOC o TVR • La SVR con pegIFN/ribavirina è stata in precedenza definita come • non detectabilità di HCV RNA nel siero usando un test con una sensibilità di almeno 50 IU/mL 6 mesi dopo il raggiungimento della EOT[1] • La SVR viene definita da FDA con BOC e TVR come • HCV RNA < 25 IU/mL (LLOQ) 6 mesi dopo la EOT[2-3] 1. Lindsay KL, et al. Hepatology. 2002;36:S114-S120. 2. Boceprevir [package insert]. May 2011. 3. Telaprevir [package insert]. May 2011.

  21. Sommario: Uso di HCV RNA nella gestione dei pazienti in trattamento con BOC o TVR • Dobbiamo usare un test quantitativo con una LLOQ ≤ 25 IU/mL e una LLOD compresa fra 10-15 IU/mL • HCV RNA < LLOQ non è lo stesso di un HCV RNA undetectable • HCV RNA undetectable è necessario per attuare una RGT • HCV RNA < LLOQ è appropriato per definire la SVR • Siate certi che HCV RNA sia undetected prima di sospendere la terapia

  22. Genotipo di IL28B: più forte predittore basale di SVR con PegIFN/RBV Odds Ratio (95% CI) P < .0001 Fasting Serum Glucose < 5.6 mmol/L Hispanic vs Black P = .004 Metavir F0-2 P < .0001 White vs Black P < .0001 HCV RNA ≤ 600,000 IU/mL P < .0001 CC vs Non-CC P < .0001 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Thompson AJ, et al. Gastroenterol. 2010;139:120-129.

  23. IL28B è predittore di SVR con BOC e TVR SPRINT-2: BOC + PR48[1] ADVANCE*: T12PR[2] 100 100 90 SVR (%) SVR (%) 80 80 73 80 71 71 59 60 60 40 40 20 20 n/N = n/N = 44/55 82/115 26/44 45/50 48/68 16/22 0 0 CC CT TT CC CT TT *IL28B testing in ADVANCE was in white pts only. 1. Poordad F, et al. EASL 2011. Abstract 12. 2. Jacobson IM, et al. EASL 2011. Abstract 1369.

  24. Il genotipo di IL28B informa sulla possibilità di abbreviare la terapia SPRINT-2: BOC + PR[1] ADVANCE*: T12PR[2] 100 100 89 Eligibility for Shortened Therapy (%) Eligibility for Shortened Therapy (%) 78 80 80 57 60 60 52 45 40 40 20 20 n/N = n/N = 118/132 158/304 39/50 39/68 10/22 0 0 CC CT TT CC CT/TT *IL28B testing in ADVANCE was in white pts only. 1. Poordad F, et al. EASL 2011. Abstract 12. 2. Jacobson IM, et al. EASL 2011. Abstract 1369.

  25. Quando eseguire il test per IL28B • Prima di iniziare la terapia se desideriamomaggioriinformazionisullaprobabilità di ottenere la SVR o sulladuratadellaterapia[1] • Esistonogià tests commercialmentedisponibili • Se ilpaziente ha un genotipofavorevole CC • La probabilità di SVR è giàelevata con la terapia di combinazione, ma bisognaperòconsiderareche la tripliceterapia in questipazientipuòconsentire un trattamentoabbreviatoedunapiùelevataprobabilità di SVR [2] • Se ilpaziente ha un genotiposfavorevole CT/TT • La probabilità di SVR è maggiore con la tripliceterapiarispetto a pegIFN/RBV[2,3] • Segnaliamoche la genotipizzazione di IL28B è poco utile negli “experienced” • la maggior parte di questisoggettisono TT o CT 1. Ghany MG, et al. Hepatology. 2011;54:1433-1444. 2. Jacobson IM, et al. EASL 2011. Abstract 1369. 3. Poordad F, et al. EASL 2011. Abstract 12.

  26. HCV Genotipi e Sottotipi • HCV è classificato in 6 genotipi (1-6) • Genotipi 1 (sottotipi a e b) sono maggiormente rappresentati (~ 70%) • Sottotipo 1a meno comune rispetto al sottotipo 1b • Determinare il genotipo serve per la corretta gestione del paziente e per predire la probabilità di risposta alla terapia[3] • Non esistono attualmente raccomandazioni per testare il sottotipo 1. Simmonds P, et al. Hepatology. 2005;42:962-973. 2. Zein N. Clin Microbiol Rev. 2000;13:223-235. 3. Ghany MG, et al. Hepatology. 2009;49:1335-1374.

  27. Maggiore SVR con TVR in pazienti con GT1b vs 1a 100 Genotype 1a 88 84 Genotype 1b 79 80 71 68 60 47 SVR (%) 37 40 27 20 0 Tx Naive[1]T12/PR48 Relapsers*[2] Partial Responders*[2] Null Responders*[2] *Pooled TVR arms. 1. Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364:2405-2416. 2. Zeuzem S, et al. EASL 2011. Abstract 5.

  28. Maggiore SVR con BOC in pazienti con GT 1b vs 1a 100 Genotype 1a Genotype 1b 73 70 80 65 66 63 61 59 60 50 SVR (%) 40 20 0 BOC RGT BOC/PR48 BOC RGT BOC/PR48 Treatment Naive[1] Treatment Experienced[2] 1. Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011;364:1195-1206. 2. Bacon BR, et al. N Engl J Med. 2011;364:1207-1217.

  29. Tests di genotipizzazione • Unascorrettavalutazione del genotipo è rara (< 3%) Ghany MG, et al. Hepatology. 2009;49:1335-1374.

  30. Resistenze con TVR/BOC • Varianti associate a resistenza si verificano naturalmente [1] • Presenti 5% - 7% dei soggetti prima di iniziare la terapia[2,3] • Non hanno un impatto apparente sulla possibilità di ottenere la SVR • Si selezionano maggiormente in corso di fallimento terapeutico • Le resistenze selezionate in corso di fallimento terapeutico scompaiono nel tempo dopo sospensione dei farmaci inibitori delle proteasi, ma possono restare detectabili anche dopo 2 anni • Più bassa barriera genetica alla resistenza per il genotipo 1a • Stretta osservanza delle futility rules, ottimale aderenza del paziente allo schema terapeutico e tollerabilità sono essenziali per minimizzare il rischio di resistenze 1. Pawlotsky JM. Clin Liver Dis. 2003;7:45-66. 2. Telaprevir [package insert]. May 2011. 3. Boceprevir [package insert]. May 2011. 4. Vierling JM, et al. EASL 2010. Abstract 2016. 5. Sullivan JC, et al. EASL 2011. Abstract 8.

  31. Test di resistenza per HCV • Sono già disponibili test per saggiare la resistenza causata da mutazioni inerenti la regione HCV NS3/4 • Forniscono il sequenziamento per le proteine nonstrutturali NS3 and NS4A dei genotipi 1a e 1b • Il ruolo dei test di resistenza prima di avviare la terapia deve essere ancora definito • Non esistono ancora raccomandazioni ad effettuare i test di resistenza in caso di fallimento terapeutico

  32. Conclusioni • Necessario definire il profilo di risposta del paziente attraverso la cinetica virale per: • Valutare una “response guided-therapy” • Minimizzare il rischio di resistenze • La viremia basale e la “lead-in” sono importanti ma il maggiore predittore di SVR è il genotipo di IL28B • Per la RGT HCV-RNA deve essere “undetectable”, mentre per la SVR basta che sia inferiore alla LLOQ • Le resistenze pre-trattamento non hanno un impatto apparente sulla SVR • Non esistono studi sufficienti per effettuare questi tests al basale o in corso di fallimento terapeutico

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