ENSAYOS CLÍNICOS: ALEATORIZACIÓN, ÉTICA E INFERENCIA

1. ENSAYOS CLÍNICOS: ALEATORIZACIÓN, ÉTICA E INFERENCIA

2. El papel de los ensayos clínicos

3. El papel de los ensayos clínicos

4. El papel de los ensayos clínicos Debate en el Reino Unido: financiación de la homeopatía por el Estado. Science and technological committee Government response

5. El papel de los ensayos clínicos Son la única fuente de evidencia que admite la ley para aceptar la eficacia de nuevos tratamientos.

6. ¿QUÉ ES UN ENSAYO CLÍNICO? • Un ensayo clínico es un experimento realizado en seres humanos para • estudiar la eficacia de un nuevo tratamiento (medicamento, • técnica quirúrgica, procedimiento de diagnóstico, nuevo protocolo, etc) • El nuevo tratamiento se aplica a un grupo de pacientes (grupo tratado) • y otro tratamiento, el aplicado hasta el momento, un placebo o ninguno, a otro grupo de pacientes (grupo control) en el mismo periodo de tiempo. • Ensayo simultáneamente controlado. • Los pacientes se asignan a los grupos aleatoriamente no con una regla determinista. Por ejemplo, con el lanzamiento de una moneda en lugar de asignaciones alternativas. • Ensayo aleatorizado. Ensayo aleatorizado y controlado (randomized controlled trial; RCT)

7. Niveles de generalidad • Se pueden comparar más de dos tratamientos en un ensayo, • aunque para facilitar la exposición sólo consideraremos dos. • Rara vez se utilizan otros diseños que no sean la comparación de grupos. • Se pueden considerar explícitamente o no factores pronóstico: es • cualquier atributo que distingue a los pacientes (sexo, nivel de • gravedad, edad, procedencia, etc). • La respuesta del paciente puede se inmediata o retrasada. • El ensayo mide la eficacia del tratamiento pero puede incorporar más • mediciones de interés (ensayos con múltiple respuesta). • La respuesta del paciente puede ser dicotómica, discreta, continua.

8. Notas históricas • Antes de la segunda guerra: • La efectividad de un tratamiento se medía por los resultados que • obtenía un médico reconocido profesionalmente en la práctica • con sus pacientes. • Después de la segunda guerra: • Los ensayos clínicos pasaron a ser vistos como necesarios y, con • el tiempo, obligatorios en las legislaciones de la mayor parte • de países antes de normalizar cualquier tratamiento.

9. Condiciones de partida ideales • Se observa la respuesta de cada paciente cuando se le asigna uno de los tratamientos. La respuesta debe estar bien definida en el proyecto de ensayo. • No se parte de ninguna teoría sobre cómo funcionan los tratamientos. No hay prejuicios por parte de ninguno de los participantes en el ensayo: pacientes, médicos, comités éticos. • No se basa en ningún resultado previo procedente de observaciones realizadas sin ningún control. • No se basa en la opinión de nadie ni en exigencias de las autoridades.

10. Ensayos clínicos y estadística ¿POR QUÉ SE ENCUADRAN EN EL CAMPO DE LA ESTADÍSTICA? • No todos los pacientes reaccionan de la misma manera al tratamiento, • ni en los dos grupos ni, especialmente, en el mismo grupo de tratamiento: • varianza. • El valor de un ensayo reside en que puede ser generalizado a toda la • población de interés: inferencia. • La manera de recoger la información es vital para la calidad de la infor- • mación: muestreo.

11. Ensayos clínicos y estadística Las consideraciones éticas los hacen “distintos” al resto de experimentos. • Un paciente nunca debe ser asignado a un tratamiento QUE SE SABE inferior. • Los pacientes deben ser informados de cualquier circunstancia en torno al ensayo, de los efectos secundarios y deben dar su consentimiento. • Un paciente siempre puede desligarse del ensayo. • Ningún ensayo clínico tendrá repercusión (publicación, financiación) si no es aprobado y seguido por un comité ético. “En investigación médica en seres humanos, el bienestar de la persona que participa en la investigación debe tener siempre primacía sobre todos los otros intereses. (Declaración de Helsinki)”

12. Estructura de un ensayo clínico Población: pacientes que satisfacen los criterios de idoneidad. Pacientes localizados para participar en el experimento. Pacientes que dan su consentimiento y son aceptados (MUESTRA). Pacientes que no participan (no consienten, opinión médica negativa, etc). ALEATORIZACIÓN Tratamiento control Tratamiento nuevo respuestas

13. Estructura de un ensayo clínico Población: pacientes que satisfacen los criterios de idoneidad. Uniformizan el estudio (tiempo y lugar) y acotan la validez de resultados según el tipo de pacientes. Pacientes localizados para participar en el experimento. Pacientes que no participan (no consienten, opinión médica negativa, etc). Pacientes que dan su consentimiento y son aceptados (MUESTRA). ALEATORIZACIÓN Tratamiento control Tratamiento nuevo respuestas

14. Estructura de un ensayo clínico Población: pacientes que satisfacen los criterios de idoneidad. Acuden a centros participantes en el ensayo. Pacientes localizados para participar en el experimento. Pacientes que no participan (no consienten, opinión médica negativa, etc) Pacientes que dan su consentimiento y son aceptados(MUESTRA) ALEATORIZACIÓN Tratamiento control Tratamiento nuevo respuestas

15. Estructura de un ensayo clínico Población: pacientes que satisfacen los criterios de idoneidad Pacientes localizados para participar en el experimento Pacientes que no participan (no consienten, opinión médica negativa, etc). Pacientes que dan su consentimiento y son aceptados (MUESTRA). ALEATORIZACIÓN .- Permite decir que la diferencia entre los grupos se debe a los efectos del tratamiento (equidistribuye los pacientes en los tratamientos de acuerdo a los factores pronóstico). .-Existen estimaciones de error para la comparación. .- Mitiga efectos sistemáticos que afectan a la respuesta distintos del error muestral: sesgos. Tratamiento control Tratamiento nuevo respuestas

16. Estructura de un ensayo clínico Población: pacientes que satisfacen los criterios de idoneidad. Pacientes localizados para participar en el experimento. Pacientes que no participan (no consienten, opinión médica negativa, etc). Pacientes que dan su consentimiento y son aceptados (MUESTRA). • Si la recuperación es incierta, no se sabría qué pacientes • se han recuperado gracias al tratamiento o porque de • cualquier manera lo habrían hecho. • El tratamiento control puede ser: • El mejor tratamiento disponible hasta el momento. • Placebo. • Ningún tratamiento. ALEATORIZACIÓN Tratamiento control Tratamiento nuevo respuestas

17. A Grupo no tratado Grupo placebo C B Grupo tratado El efecto placebo Un placebo es un fármaco aparentemente igual que el nuevo pero sin principio activo. Mathews (2000) A: permitiría medir el efecto placebo. B: permite medir el efecto del componente activo, ya que las curaciones no debidas al principio activo ocurren en ambos grupos. C: es la comparación más realista (no es habitual recetar placebos). Declaración de Helsinki establece: 32. Los posibles beneficios, riesgos, costos y eficacia de toda intervención nueva deben ser evaluados mediante su comparación con la mejor intervención probada existente, excepto en las siguientes circunstancias: - El uso de un placebo, o ningún tratamiento, es aceptable en estudios para los que no hay una intervención probada existente. - Cuando por razones metodológicas, científicas y apremiantes, el uso de un placebo es necesario para determinar la eficacia y la seguridad de una intervención que no implique un riesgo, efectos adversos graves o daño irreversible para los pacientes que reciben el placebo o ningún tratamiento. Se debe tener muchísimo cuidado para evitar abusar de esta opción.

18. Estructura de un ensayo clínico Población: pacientes que satisfacen los criterios de idoneidad. Pacientes localizados para participar en el experimento. Pacientes que no participan (no consienten, opinión médica negativa, etc). Pacientes que dan su consentimiento y son aceptados (MUESTRA). ALEATORIZACIÓN Tratamiento control Tratamiento nuevo En general se compara si la media de las respuestas es igual o distinta respuestas

19. SESGOS Factores Pronóstico Regla de asignación Técnicas de aleatorización de poca varianza Sesgo de asignación descompensados entre grupos Más posibilidad de publicación si hay diferencias significativas . Autores Editores Publicar ensayos seguidos desde su planteamiento Sesgo de publicación Los datos se fuerzan .-Fijar el tamaño de muestra. .- Fijar regla de fin de antemano Regla de parada Sesgo de regla de parada Finalizar el estudio a la vista de los resultados ORIGEN CAUSAS SESGO SOLUCIONES participación Sesgo de selección Pacientes Médicos Ensayos ciegos prejuicios Respuestas o diagnósticos Sesgo de evaluación Aleatorización

20. EFECTOS DE LOS SESGOS E[X]=μ Población X es la variable respuesta a un tratamiento. sesgo |μ- μ’| E[X]=μ’ Muestra o grupo La respuesta al tratamiento en la población de interés se aleja de la que proporciona el estudio.

21. EJEMPLO DE SESGO DE ASIGNACIÓN • Un factor pronóstico se encuentra en el 25% de la población del ensayo. • 1000 simulaciones de un ensayo con 200 pacientes. Reglas: CR: completamte aleatorizado E: Efron E: 88 fuera de banda CR: 135 fuera de banda Se esperan 25 pacientes en cada grupo con el factor pronóstico. Fuera de la banda: Desequilibrios superiores a 10

22. Estructura de un ensayo clínico Población: pacientes que satisfacen los criterios de idoneidad. Pacientes localizados para participar en el experimento. Pacientes que dan su consentimiento y son aceptados (MUESTRA). Pacientes que no participan (no consienten, opinión médica negativa, etc). ALEATORIZACIÓN Ética Aleatorización Tratamiento control Tratamiento nuevo Inferencia respuestas

23. Muestreo aleatorio simple y ensayos clínicos. CREEMOS QUE HACEMOS REALMENTE HACEMOS Utilizar un modelo poblacional para un ensayo clínico se convierte en un asunto de fe pues se basa en hipótesis incomprobables. (Rosenberger y Lachin (2002))

24. INFERENCIA CLÁSICA Sea X la variable respuesta de mayor interés . Grupo control: E[X]=μ Grupo tratado: E[X]=μ’ Obtener un estimador con poca varianza de μ- μ’. estimación Objetivo: contraste H0: μ- μ’ =0 vs H1: μ- μ’≠0[μ’> μ] Si Tn es el estimador del contraste y asumimos normalidad: No se utiliza porque obvia la opción de un peor funcionamiento del nuevo Tratamiento. • El equipo que lleva a cabo el ensayo debe • asumir un modelo poblacional con respuestas i.i.d en cada grupo. • fijar un valor para las varianzas, de acuerdo a su experiencia: σ, σ’. • establecer el valor mínimo de μ- μ’ para el que la respuesta es significativamente distinta. • Ética: n no puede ser ni muy pequeño (poco informativo) o muy grande (infrmacn redundante). • Los valores habitualmente utilizados son: α=0.05 ó 0.01 y 0.8<1-β<0.9.

25. TEST DE PERMUTACIONES Contraste de aleatorización (permutación) H0: la asignación en los tratamientos no tiene efecto en las respuestas. H1: sí tiene efecto Modelo de aleatorización Bajo H0 la respuesta observada sería la misma independientemente del tratamiento aplicado. La aleatoriedad se encuentra sólo en la asignación. Se escoge un estadístico que mida la diferencia de respuestas y se calcula su valor para todas las permutaciones posibles en las asignaciones. El p-valor es igual a la suma de probabilidades de cada permutación que proporciona una diferencia mayor que la obtenida. Rosenberger y Lachin (2002)

26. TEST DE PERMUTACIONES: procedimiento 1.- Las respuestas se consideran fijas y los tratamientos aleatorios 2.- Todas las posibles asignaciones pueden estar condicionadas al equilibrio (condicional) o a todas las posibles permutaciones (incondicional). 3.- Escogido un estadístico, por ejemplo, test de rangos lineal calculamos para cada permutación S=suma(rango -2.5)solamente sobre los pacientes tratados (T) 4.- Sumamos la probabilidad generada por todas las asignaciones que dan lugar a un valor del estadístico mayor o igual que el obtenido. Si asumimos una aleatorización por bloques, todas las permutaciones son igualmente probables: p-valor=1/3

27. TEST DE PERMUTACIONES: implicaciones 1.- Todo el test queda supeditado a la técnica aleatoria utilizada para asignar: .- No se utiliza información del pasado: completamente aleatorizado, bloques.. .- Se utilizan las asignaciones pasadas: diseños adaptados (Efron, Smith….) .- Se utilizan tanto las asignaciones como las respuestas: diseños adaptativos dirigidos por la respuesta (regla Play-The-Winner, regla Drop-the-loser, etc) 2.- Quedan abiertos los problemas de propiedades del estadístico y algoritmos para el cálculo de p-valores. 3.- El modelo poblacional aproxima la potencia y el tamaño de muestra. No puede descartarse

28. INFERENCIA: punto de vista secuencial Whitehead (1997)

29. Fases de un ensayo clínico • Fase I (fase de seguridad): se realiza un ensayo con pocos pacientes • (de 20 a 40) que no tienen por qué padecer la enfermedad, para • establecer la dosis máxima que se puede aplicar sin efectos adversos. • Fase II (fase de eficacia): se realiza un ensayo con pocos pacientes (que padezcan • la enfermedad) para establecer la dosis mínima que es necesario aplicar para obtener • respuesta. • Fase III: son los ensayos a los que nos hemos referido hasta el momento. Implican a muchos individuos y tratan de establecer la superioridad del nuevo tratamiento respecto a un control. • Fase IV: consiste en el seguimiento del nuevo tratamiento, una vez que ha mostrado su superioridad para detectar nuevos efectos secundarios poco comunes o de aparición tardía.En el caso de fármacos, pueden encontrarse ya comercializados.

30. Fase I y II: Experimentos de búsqueda de dosis óptimas • Metodología clásica : desde la dosis de partida, se va escalando hasta obtener • una dosis óptima respecto a : toxicidad, eficiencia, riesgo de efectos secundarios. • Inferencia: es un problema de estimación, no hay contrastes. Fase I: dosis máxima de toxicidad (MTD)(10 al 35% de efectos adversos) Fase II: dosis mínima de eficiencia (MED) (al menos 50% mejoran) • Escalamiento: se va disminuyendo (fase I) o aumentado (fase II) la dosis gradualmente • Ej: 100%, 65%, 50%, 40%, 30%(en los siguientes) • Procedimiento: regla 3+3, diseños up-and-down, CRM, etc Statistical methods for dose-finding experiments, Ed. S. Chevret(2006)

31. FASE IV: SEGUIMIENTO DEL TRATAMIENTO

32. METANÁLISIS • Origen: por diversas razones se realizan varios ensayos clínicos con los mismos • objetivos y para la misma tipología de pacientes. • Consecuencia: Ante un mismo tratamiento, varios ensayos, de distintas características, • se encuentran publicados (se estiman 2000000 de artículos anuales en • revistas especializadas). • Solución: el metanálisis recopila, mezcla, compara y compendia, utilizando métodos • cuantitativos, el conjunto de ensayos clínicos que con los mismos objetivos • han sido publicados en la literatura especializada.

33. INTERPRETACIONES ERRÓNEAS

34. Bibliografía • J.N.S. Matthews “An introduction to randomized controlled clinical trials” • Ed. Arnold (2000) • W. Rosenberger y J.M. Lachin. “Randomization in clinical trials. Theory and Practice”. • Ed. Wiley (2002) • S. Chevret (Editor). Statistical Methods for dose-finding experiments. • Ed. Wiley(2006) • J. Whitehead. The design and analysis of sequential clinical trials. • Ed. Wiley (1997) • C.L. Meinert. Clinical trials. Design, Conduct and Analysis. • Ed. Oxford University Press (1986) • S-C. Chow, J-P Liur. Design and Analysis of clinical trials. Concepts and methodologies. • Ed. Wiley (1998) • S. Piantadosi. Clinical trials: a methodologic perspective. • Ed. Wiley (2005).