Bollettino d’informazione sui farmaci Min. della Salute. n. 5-6 2004

1. Bollettino d’informazione sui farmaci Min. della Salute. n. 5-6 2004

2. Proiezione del n. di persone > 60 anni con malattie croniche in Gran Bretagna dal 1996 al 2066 N. (migliaia)

3. Prevalenza percentuale delle patologie internistiche indagate nell’anziano in Italia, per classe d'età (Studio ILSA)

4. Uso dei farmaci nell’anziano dati della letteratura internazionale • 2/3 degli anziani assumono regolarmente farmaci • 1/3 delle prescrizioni di farmaci sono per persone di età >65 anni • Quasi il 90% sono prescrizioni ripetute • Circa 1/4 degli utilizzatori non vede un medico per un anno o più

5. Prescrizioni per età negli USA(N. farmaci per persona/anno)

6. Utilizzo di farmaci da prescrizione nella popolazione di diverse età negli USA maschi femmine (Kaufman DW, JAMA 2002)

7. Utilizzo di qualsiasi farmaco (prescrizione e OTC) nella popolazione di diverse età negli USA maschi femmine (Kaufman DW, JAMA 2002)

8. Prescrizione farmaci negli USA • Anziani ambulatoriali 9-13 prescrizioni per anno (nuove e ripetute) • 5.7 farmaci per paziente anziano • Anziani in casa di cura mediamente usano 7 farmaci contemporaneamente UCSF Division of Geriatric Primary Care, USA

9. Farmaci da banco negli USA • Gli anziani assumono in media 2-4 farmaci da banco giornalmente • Circa 1/3-1/2 degli anziani usa lassativi - molti di loro non ne hanno bisogno • FANS, antistaminici e antiulcera sono disponibili senza prescrizione, e tutti possono causare gravi reazioni avverse UCSF Division of Geriatric Primary Care, USA

10. Consumo farmaci in Finlandia Persone di età > 65 anni - 15% della popolazione • utilizzano più della metà dei medicinali • 40% del costo totale della spesa farmaceutica Persone di età > 75 anni - 7% della popolazione • utilizzano un terzo di tutti i medicinali E’ raro che gli anziani non utilizzino farmaci Kuopio Centre of Geriatric Nutrition and Drug Research

11. Cambiamenti nell’uso dei farmaci negli anni ’90 in Finlandia Non utilizzatori di farmaci tra gli anziani • 64-74 anni da 28% a 15% • 75-84 anni da 14% a 7% • > 85 anni da 7% a 3% Kuopio Centre of Geriatric Nutrition and Drug Research

12. Numero di farmaci utilizzati dagli anziani in alcuni paesi europei Numero medio di farmaci/persona (età media 74.7 + 6 anni) • Svezia 7.6 (SD + 2.9) • Danimarca 6.8 (SD + 2.3) • Germania 7.5 (SD + 2.7) • Portogallo 6.5 (SD + 2.0) • Irlanda del Nord 6.2 (SD + 2.0) • EIRE 6.6 (SD + 2.2) Kuopio Centre of Geriatric Nutrition and Drug Research

13. L’uso dei farmaci in Italia – Rapporto nazionale 2004 L’analisi dell’uso dei farmaci nella popolazione evidenzia che sette persone su dieci hanno ricevuto nel corso del 2004 almeno una prescrizione. La spesa ed il consumo aumentano con l’età: un assistibile con oltre 75 anni di età comporta una spesa di 11 volte superiore a quella di una persona con età compresa tra 25 e 34 anni. La popolazione con più di 65 anni assorbe il 60% della spesa e delle dosi di farmaci consumati mentre rappresenta il 22,3% della popolazione.

14. L’uso dei farmaci in Italia – Rapporto nazionale 2004

15. L’uso dei farmaci in Italia – Rapporto nazionale 2004

16. L’uso dei farmaci in Italia – Rapporto nazionale 2004

18. Uso farmaci in Italia: farmaci app. cardiovascolare

19. Uso farmaci in Italia: farmaci del sangue e app. emopoietico

20. Uso farmaci in Italia: farmaci app. gastrointestinale

21. Uso farmaci in Italia: farmaci SNC

22. Uso farmaci in Italia: farmaci app. muscolo-scheletrico

23. Uso farmaci in Italia: farmaci app. genito-urinario e ormoni sessuali

24. Perchè gli anziani sono a maggior rischio nell’uso dei farmaci? • Fattori legati al paziente • Modificazione farmacocinetiche • Modificazioni farmacodinamiche • Presenza più patologie • Polifarmacia: interazioni tra farmaci • Minori riserve fisiologiche • Fragilità • Fattori legati al sistema sanitario • Frammentazione delle cure (più medici prescrittori) • Inadeguato traning nel trattare l’anziano

25. Modificazioni farmacocinetiche nell’anziano Assorbimento Distribuzione Gastro- intestinale Plasma Farmaco Metabolismo Escrezione Azione Accumulo nel corpo Eliminazione

26. Cambiamenti nell’anziano che influenzano la cinetica dei farmaci • Assorbimento • Trasferimento attivo • Composizione corporea • Massa magra • Grassi • Albumine plasmatiche (dal 15 al 25% in meno) • Acqua corporea (fino 15% in meno) • Metabolismo epatico • Enzimi microsomiali • Clearance renale

27. Esempi di modifiche nel volume di distribuzione dei farmaci • Farmaci idrosolubili: es. litio, aminoglicosidi, alcool, digossina • Aumento livelli serici • Farmaci liposolubili: diazepam, tiopentale, trazadone • Emività incrementata per l’aumento dei grassi

28. Legame alle proteine • Diminuzione delle albumine associata a malattie croniche: es. malnutrizione, patologie epatiche e renali. • Farmaci molto legati alle proteine plasmatiche avranno una più elevata quota di farmaco attivo (non legato). • Esempi di tali farmaci sono: ceftriaxone, diazepam, fenitoina, warfarin.

29. Metabolismo epatico • Diminuita dimensione del fegato e del flusso sanguigno epatico. • Il flusso sanguigno regionale al fegato all’età di 65 anni è ridotto del 40-45% paragonato ad un soggetto di 25 anni. • La clearance epatica di molti farmaci può così essere ridotta. • Effetti di patologie: congestione epatica da insuff. cardiaca diminuisce il metabolismo del warfarin con aumentata risposta farmacologica. • Effetti ambientali: il fumo stimola gli enzimi epatici con aumento della clearance della teofillina.

30. Metabolismo dei farmaci nell’anziano • Il metabolismo di fase I, attuato dal sistema citocromiale epatico P450, produce metaboliti che possono essere farmacologicamente attivi. Nell’anziano spesso si osserva una diminuzione nel metabolismo di fase I e molte reazioni enzimatiche del sistema del citocromo P450 rallentano in maniera considerevole con l’età. • Il metabolismo di fase II (glucuroconiugazione, sulfoconiugazione, acetilazione) che normalmente porta a formazione di metaboliti inattivi non è generalmente influenzato dall’età.

31. Modificazioni nell’eliminazione • Nelle persone anziane la capacità renale di eliminare I farmaci è circa la metà che negli adulti. La filtrazione glomerulare diminuisce di circa 1% per anno dopo i 30 anni di età. • Farmaci liposolubili nell’anziano permangono per un tempo maggiore • Ad esempio l’emività del diazepam può modificarsi da 1 giorno (adulto) a parecchi giorni, anche fino ad una settimana, nell’anziano

32. Relazione tra età e glomerulosclerosi nell’uomo (Neugarten et al. Am. J. Kidney Dis. 1999) maschi femmine % Glomeruli sclerotici Età (anni)

33. Alterazione risposte farmacodinamiche nell’anziano

34. Sensibilità SNC Meccanismi coagulativi Sensibilità recettori adrenergici Benzodiazepine, alcool e oppioidi più attivi Anticoagulanti più potenti Beta-bloccanti meno efficaci Cambiamenti nell’anziano che influenzano la farmacodinamica

35. Modificazioni omeostatiche nell’anziano • Sensibilità barocettori • Ipotensione posturale • Termoregolazione • ipotermia

36. Prevalenza differenziale in adulti ed anziani di vari fattori che influenzano la farmacocinetica

37. La polifarmacia è aumentata- più anni più farmaci • Polifarmacia (> 5 farmaci) e grande polifarmacia (>10 farmaci) in aumento • Donne di età > 85 anni • Due su tre usano più di 5 farmaci • Una su tre usa almeno 10 farmaci Kuopio Centre of Geriatric Nutrition and Drug Research

38. INCIDENZA DI ADR IN RELAZIONE AL NUMERO DI FARMACI PRESCRITTI May FE et al. Clin Pharmacol Ther 1977; 22: 322 0-5 6-10 11-15 16-20 Numero di farmaci prescritti

40. INTERAZIONI TRA FARMACI • 6.5% di pazienti ricoverati in ospedale ha un ADR da interazione tra farmaci • (Manchon et al. Rev Med Interne 1989; 10: 521-5) • Più di 2000 interazioni identificate • Più di 15000 articoli pubblicati negli ultimi 30 anni • Spesso scarsa informazione sulla rilevanza clinica e sull’impatto sulla salute pubblica • Drug Interactions newsletter, N183, 1999

41. INTERAZIONI TRA FARMACI • Le interazioni tra farmaci sono una delle principali fonti di problemi clinici • Le interazioni farmacodinamiche in genere si possono prevedere in base all’azione dei farmaci • Leinterazioni farmacocinetichesono di difficile previsione, sia quali- che quantitativamente • Il metabolismo da citocromo P450 rappresenta il principale sito di interazioni farmacocinetiche

42. INIBITORI E INDUTTORI DEL METABOLISMO DI FARMACI • INIBITORI • Nefazodone • Amiodarone • Antimicotici imidazolici • Alcuni farmaci anti-HIV • Cimetidina • Macrolidi (NO azitr.) • Isoniazide • Fluorochinoloni • Alcuni SSRI • Inibitori pompa proton. • Chinidina • INDUTTORI • Carbamazepina • Fenobarbital • Fenitoina • Rifampicina/rifabutina • Erba di San Giovanni

43. Induzione enzimatica • Un aumento dell’attività degli enzimi metabolizzanti, che determina una riduzione dei livelli serici di un dato farmaco, è generalmente dovuta alla stimolazione della sintesi dell’enzima da parte degli induttori. • Gli induttori enzimatici stimolano il metabolismo di altri farmaci in maniera graduale. Sebbene l’effetto dell’induzione può essere individuato anche entro i primi due giorni di terapia generalmente occorre una settimana prima che l’effetto massimo compaia. • Il tempo di comparsa del fenomeno dell’induzione dipende comunque dall’emivita del farmaco inducente. Ad esempio la rifampicina, che ha un emivita relativamente breve, induce gli enzimi più rapidamente del fenobarbitale (induttore con emivita più lunga). Al contrario l’effetto dell’induzione si protrarrà più a lungo se determinata da un induttore con emivita più lunga

44. Inibizione enzimatica • I farmaci che sono substrato dello stesso enzima possono inibire recipro-camente il loro metabolismo, ma spesso non ad un livello clinico rilevante. • Il meccanismo più comune di inibizione enzimatica è il legame competitivo a un CYP, tuttavia alcuni farmaci inibiscono l’attività enzimatica senza essere substrato dell’enzima. • La potenza dell’inibizione può essere più importante del suo meccanismo. • L’inibizione del metabolismo epatico inizia non appena nel fegato vi siano concentrazioni sufficienti dell’inibitore (in genere poche ore dopo l’assunzione). L’effetto inibitorio sul metabolismo di un altro farmaco perciò è usualmente massimo nelle prime 24 ore. Tuttavia nonostante l’inibizione insorga rapidamente la comparsa dell’effetto clinico conseguente (es. reazione avversa) può essere ritardata. • L’inibizione enziamtica in genere termina più rapidamente dell’induzione.

45. Esempio di interazione a livello di citocromo P450 • Case report: • Perdita di coscienza (score 6 nella scala del coma di Glasgow) • - CYP3A4: responsabile dell’80 % del metabolismo della codeina (inibito da voriconazolo e claritromicina) • - CYP2D6: ultrarapid metabolism responsabile del 10% del metabolismo di codeina • Insufficienza renale acuta per accumulo glucuronidi • 75% della codeina totale veniva trasformato in morfina e rispettivi metaboliti rispetto al 10% dell’individuo normale Gasche Y et al., NEJM, 2004, 351: 2827-31

46. ALCUNE INTERAZIONI CLINICAMENTE RILEVANTI NELL’ANZIANO Farmaco A Farmaco B Effetti Meccanismo Antiipertensivi (ACE-inibitori, tiazidi, beta-bloccanti) Ridotta efficacia antiipertensivo Antagonismo farmacodinamico FANS Ulcera peptica Rischio additivo Acido acetilsalicilico (basse dosi in cronico) FANS Ridotta azione antiaggregante piastrinica Competizione COX1 piastrinica Interazione farmacodinamica Chinoloni FANS Convulsioni Inibizione cicatrizzazione Ulcera peptica Corticosteroidi orali FANS FANS, diuretici tiazidici Aumento effetto Litio Litio Ridotta clearance Potenziamento farmacodinamico dell’effetto anticoagulante ASA Aumento effetto anticoagulante Warfarina Effetto additivo sulla coagulazione ed emostatsi Aumento rischio di sanguinamento FANS

47. Interazioni con bevande: il succo di pompelmo Il succo di pompelmo, ma non quello d'arancia dolce, aumenta la biodisponibilità di diversi farmaci, in particolare dei Ca-antagonisti. Nel caso della felodipina, che normalmente ha una biodisponibilità del 15% dopo metabolismo di primo passaggio, il succo di pompelmo produce concentrazioni di farmaco circa 3 volte più elevate della norma. Le conseguenze nei pazienti ipertesi borderline sono un'aumentata riduzione della pressione arteriosa ed un incremento della frequenza cardiaca. Le reazioni avverse correlate alla vasodilatazione (es. cefalea) sono di conseguenza più frequenti. Il succo di pompelmo inibisce selettivamente, nel tratto GI, il CYP3A4. L'interazione tra felodipina e succo di pompelmo chiarisce due importanti concetti: l'importanza dell'intestino come sede di farmacometabolismo e che l'interazione dipende dalla via di somministrazione del farmaco. (Il succo di pompelmo non interagisce con farmaci somministrati per via endovenosa).

48. Interazioni con bevande: il succo di pompelmo • La durata dell'inibizione intestinale del CYP3A4 dura fino a 24 ore dopo l'assunzione del succo. Così anche se si ritarda di diverse ore la somministrazione del farmaco l'interazione è ugualmente significativa. • Questa lunga durata d'azione deriva da un'inattivazione intestinale del CYP3A4 di tipo "suicida", intendendo con questo termine che il ripristino dell'attività del CYP3A4 dipende dalla sintesi di nuovo enzima. • La rilevanza dell'interazione è estremamente variabile tra gli individui; in alcuni casi le concentrazioni plasmatiche di felodipina rimangono inalterate e in altri si arriva a livelli 8 volte superiori rispetto ai controlli (felodipina + acqua). Ciò dipende dal contenuto intestinale di CYP3A4: gli individui con i livelli più elevati sono quelli con i maggiori incrementi nelle concentrazioni plasmatiche di felodipina

49. Farmaci e succo di pompelmo Classe Ansiolitici Antiaritmici Antidepressivi Antiepilettici Antistaminici Calcioantagonisti Farmaci Buspirone, diazepam midazolam,triazolam Amiodarone Clomipramina Carbamazepina Terfenadina Amlodipina, felodipina Nifedipina, nimodipina Possibili eventi avversi ↓ capacità psicomotorie, ↑ della sedazione Aritmie Sonnolenza, depressione resp. Sonnolenza, atassia, nausea Aritmie, prolungamento Q-T Tachicardia, ipotensione

50. IL NUMERO DI MEDICI COME FATTORE DI RISCHIO PER LE INTERAZIONI • 56% dei pazienti affermava di avere 3 o più medici curanti • Hamilton RA et al. Pharmacoepidemiology 1998; 18: 1112-20 • Il rischio di ricevere farmaci con potenziale interazione aumentava con il numero di medici prescrittori • Il rischio diminuiva quando il paziente utilizzava un unica farmacia • Tamblyn et al. Can Med Assoc J 1996; 154: 1174-84