Implicación del glutamato en los procesos fisiológicos y fisiopatológicos

1. Implicación del glutamato en los procesos fisiológicos y fisiopatológicos

2. El glutamato está involucrado en los procesos fisiológicos y fisiopatológicos Fisiología Transmisión sináptica neuronal Aprendizaje ymemoria Desarrollo deplasticidad Patología Epileptogenesis Neuropatología aguda● Hipoxia/Isquemia● Apoplejía● Trauma Neuropatología crónica● Enfermedad de Alzheimer● Enfermedad de Huntington● Enfermedad de Parkinson COOH CH2 CH2 CH H2N COOH Glutamato

3. Receptor de NMDA y plasticidad sináptica + AMPA receptor - Glutamato NMDA Magnesio receptor El glutamato es liberado y se une a los receptores de NMDA & AMPA Llega una señal relevante Flujo de Ca2+ a través de los canales de NMDA La despolarización remueve el bloqueo de Mg2+ de los receptores de NMDA El flujo de Na+ lleva a una despolarización parcial Flujo de Na+ a través del rec. de AMPA – rec. de NMDA permanece bloqueado por Mg2+ Los niveles intracelulares de Ca2+ aumentan Los niveles de Ca2+ alcanzan el umbral llevando a la estabilización de la plasticidad (LTP) - + Danysz y Parsons, Int J Geriatr Psychiatry 2003

4. Transmisión glutamatérgica y colinérgica p.ej. NBM Colina + acetato Glia AChE Neurona 1 Neurona 2 Neurona 3 Colina + acetato Glia Glutamato NMDA ACh AChE Acetilcolinesterasa Captación de glutamato receptor de ACh Ca2+ Danysz y Parsons, no publicado

5. El receptor de NMDA Bloqueadores del canalMg2+Memantina AntagonistasSelfotelMRZ 2/576Ifenprodil (2B)Zn2+ ModuladoresPoliamines Histamina AgonistasGlutamato NMDA Co-agonistasGlicina D-serina Parsons et al., Drug News Perspect 1995

6. Glutamato – cuando un transmisor se convierte en un neurotoxina Déficit de energía • Captación de glutamato diminuida • Liberación de glutamato incrementada • Disminución en el potencial de membrana • Pérdida de la homeostasis de Ca2+ El Glutamato como una excitotoxina Ca2+como un mediador de la muerte celular El glutamato como un mediador de las funciones fisiológicas Ca2+como un segundo mensajero Müller et al., Pharmacopsychiatry 1995

7. Alteración inducida por el -amiloide de la homeostasis del glutamato sináptico 3 β-Amiloide 4 5 1 APP Ca2+ – + 2 1 Furukawa et al. (1998) Masliah et al. (1998) Mattson et al. (1993)Wu et al. (1995) Noda et al. (1999) Harris et al. (1996) Glu 2 T – 3 + + Glu 4 Glia 5 Danysz y Parsons, no publicado

8. Receptor de NMDA: un blanco común Inflamación ß-amiloide receptor de NMDA Compromiso metabólico Danysz y Parsons, no publicado

9. Enfermedad de Alzheimer Hipótesis de un “ruido” aumentado en la sinápsis glutamatérgica El déficit energético, los niveles aumentados de glutamato, etcétera, llevan a una activación tónica leve de los receptores de NMDA Déficit cognitivo debido a una disminución en la señal y aumento en el “ruido” Muerte neuronal después de un daño crónico

10. Demencia neurodegenerativa (1) GLUTAMATO Postsináptica: Señal detectada Presináptica: Señal neuronal • El glutamato transmite la señal a través del receptor de NMDA Situación normal • Reciclaje del glutamato en la célula neuroglial

11. Demencia neurodegenerativa (2) GLUTAMATO Postsináptica: Inhibición de la detección de la señal Presináptica: Señal neuronal • El β-Amiloide inhibe el reciclaje del glutamato ß-Amiloide • El exceso de glutamato enmascara la transmisión de la señal