VON WİLLEBRAND HASTALIĞI Dr. Yahya Büyükaşık

1. VON WİLLEBRAND HASTALIĞI Dr. Yahya Büyükaşık

2. I. von WILLEBRAND FAKTÖRÜ

3. 540 kDa (dimer) 10 000 kDa 200-300 nm 1300 nm

4. PlazmavWF = 5-10 mg/ml Depolama FVIII FVIII Üretim ve Depolama Tip VI Kollajen Tip III Kollajen Üretim

6. vWF Geni: Kromozom 12p’de. Ayrıca kromozom 22’de fonksiyon görmeyen bir psödogen.

7. ENDOTEL GP Ib a d GP IIb/IIIa

8. GP Ib a d GP IIb/IIIa (Aslında GP IIb/IIIa, fibrinojen ve vWF hem adezyon hem de agregasyonda görev yapabilirler.)

9. Trombosit GP Iba Bağlanma Yeri ADAMTS13 Yıkım Yeri (Tyr842-Met843) Dimer Oluşumu Ve RGD Ünitesi ile GP IIb/IIIa’ya Bağlanma Multimerizasyon ve FVIII Bağlama Kollajen Bağlanma Yeri

12. von Willebrand faktörü von Willebrand faktörü “Shear stress” GP Iba “Shear stress” Trombosit

15. Katabolize edilemeyen spontan trombosit çok yüksek mol ağırlıklı agregasyonuna vWF molekülleri ... neden olurlar. yüksek “shear stres” ortamında aktive olup ... von Willebrand Faktörü ile İlişkili Hastalıklar Trombotik Trombositopenik Purpura: Bir vWF katabolizma bozukluğudur. GP Ib ULvWF 2 1 3

16. von Willebrand Faktörü ile İlişkili Hastalıklar • von Willebrand Hastalığı: • von Willebrand Faktörü’nün kalitatif ya da kantitatif eksikliğinden kaynaklanan kalıtsal bir hemostatik bozukluktur. • 1926-Erik von Willebrand • Kız çocuğunda, mukokutanöz kanama eğilimi, otozomal paternde kalıtım, uzamış kanama zamanı, normal pıhtı retraksiyonu

17. II. von WILLEBRAND HASTALIĞIA. Epidemiyoloji-Kalıtım

18. PREVELANS • Tip 1 von Willebrand tanımı ile ilgili heterojenite ve prevelans çalışmasının tipine bağlı olarak çok değişik değerler bildirilmiştir. • Nüfusu belli bir coğrafik bölgede kanama nedeniyle hematoloji kliniğinde değerlendirilen hastalar ele alındığında 35-100/milyon; okullarda kanama bulguları ve vWF düzeyi taramalarında % 0,82-1,6 prevelans saptanmıştır. • Mukokutanöz kanama semptomları populasyonda sıktır. Hangi kanama belirti ve bulguları hastalık kapsamında değerlendirilmelidir ? Tip 1 VWH olduğu düşünülen bazı vakalar düşük VWF düzeyi ile “basit” kanama semptomlarının rastlantı sonucu bir arada bulunması olabilir. • “O” kan grubundaki sağlıklı bireylerin vWF düzeyleri diğer bireylerden daha düşüktür. • Sağlıklı bireylerle tip 1 hastaların faktör düzeyleri örtüşebilir. Plazma vWF düzeyleri ile kanama semptomları arasında güçlü bir korelasyon yoktur. • Pediatrik yaş grubunda vWF düzeyi erişkinlerden daha düşüktür. • Tip 1 von Willebrand hastalarında faktör düzeyi ve kanama bulguları siklik değişiklikler gösterebilir. • VWH tanısı için aile öyküsü önemlidir. Ancak, hastalık penetransı değişkendir. • Tip 3 von Willebrand hastalığı için daha net prevelans değerleri verilebilir: 0,5-1,4/milyon • Tüm von Willebrand hastalarının alt tiplere göre dağılımı: % 60-80 tip 1, % 10-30 tip 2, % 5 tip 3 • von Willebrand hastalığı bayanlarda ~ 2 kat daha sıktır. Muhtemel sebep: Bayanlarda menstrüasyon, doğum gibi hemostatik tehditler daha sıktır.

19. SAĞLIKLI ERİŞKİNLERDE KAN GRUBUNA GÖRE VWF:Ag ve RiCof AKTİVİTESİ * * Hem VWF hem de RICOF için gruplar arası fark anlamlıdır. p 0.001

20. SAĞLIKLI ERİŞKİNLERDE VWF:Ag DÜZEYİ

21. TİP 1 von WILLEBRAND TANI KRİTERLERİ 1. UYUMLU LAB TEST SONUÇLARI 2. CİDDİ MUKOKUTANÖZ KANAMALAR 3. AİLE ÖYKÜSÜ ya da UYUMLU GENETİK BOZUKLUK

22. KALITIM • Çoğu tipi otozomal kodominant kalıtılır. Tip 1 ve 2 hastalıkta kalıtım genellikle bu şekildedir. • Heterozigotlar (tek mutant allel) semptomatiktir. Ancak, hastalık penetransı ve ekspresyonu değişkendir. • Homozigotlar ya da karışık heterozigotlar (çift mutant allel) daha ağır bir hastalık tablosu gösterirler. • Nadir tipleri otozomal resesif kalıtım gösterirler. Çoğu tip 3 hastada kalıtım şekli böyledir. • Sadece homozigotlar ya da karışık heterozigotlar semptomatiktir. • Bazı tip 1 ve 2A ailelerde otozomal resesif kalıtım bildirilmiştir. • Nadiren otozomal dominant ağır –tip 3– hastalık da vardır. • vWF lokusu ile ilişkisiz bazı genler plazma vWF düzeyini etkileyebilir veya faktör düzeyi dışındaki mekanizmalarla kanama semptomlarının şiddetini belirleyebilirler. • Tip 1 von Willebrand hastaları arasında “O” kan grubu prevelansı belirgin olarak artmıştır. • Kan grubu dışında bilinmeyen modifiye edici lokuslar da vardır.

23. TİP 1 ve 3 VWH’nda GENETİK ÖZELLİKLER • Her ikisi de VW geninin değişik bölgelerindeki mutasyonlara bağlı olabilir. • Tip 1 hastalıkta genellikle “missense” mutasyonlar • Tip 3 hastalıkta genellikle “nonsense” mutasyonlar ve delesyonlar • Bazı tip 3 hastalık taşıyıcıları tip 1 hastalık kliniği gösterirler. Ancak tip 1 hastalık sadece heterozigot tip 3 değildir. Ayrı bir antitedir. • Ağır mutasyonun (tip 3) fenotipe yansıyabilmesi için homozigotluk gerekli iken, hafif mutasyon (tip 1) heterozigot halde bile klinik bulgu verebiliyor !!?? Mutant tip 1 allel ürünü mRNA ya da protein bir şekilde normal allel ürünlerini inhibe ediyor olabilir: Dominant negatif etki ? • Tip 1 hastalıkta eksiklik üretim azalması ya da üretilen faktörün yıkımında hızlanma neticesinde gelişebilir: Trombosit normal ve trombosit düşük tip 1 VWH.

24. GPIb Kollajen FVIII ADAMTS13 parçalama yeri Çoğu Cys509-Cys695 disülfid halkası içinde/çevresinde

25. II. von WILLEBRAND HASTALIĞIB. Klinik Bulgular

26. KANAMA DİYATEZİ ŞÜPHESİ OLAN BİR HASTADA DOĞRU TANIYA ULAŞABİLMEK İÇİN ÖYKÜ ALMAK ÇOK ÖNEMLİDİR ! • Yakınmaları Nelerdir ? • Yaş, Cinsiyet • Eşlik Eden Hastalıklar • Kullandığı İlaçlar • Kanamalar Ne Zaman Başladı ? • Kanamalar Hangi Organ ya da Sistem ile İlgili ? • Daha Evvel Cerrahi İşlem ya da Travmaya maruz Kaldığında Kanama Oldu mu ? • Kanama Erken mi ? Geç mi ? Ne Kadar Sürdü ? • Bayanlarda Adet Öyküsü • Ailede Kanamalı Hastalık Var mı ? Kimlerde Var ?

27. YAKINMALAR TARAMA TESTLERİ TANI TROMBOSİT ve DAMAR YAPISI ile İLGİLİ SORUNLAR (PRİMER HEMOSTAZ BOZUKLUKLARI) Cilt ve mukoza kanamaları, hipermenore (Erken kanama) Trombosit sayısı, PY, in vivo ya da in vitro kanama zamanları Trombosit agregasyon testleri, vWF:Ag, RiCof Akt PIHTILAŞMA SİSTEMİ ya da FİBRİNOLİZ ile İLGİLİ SORUNLAR (SEKONDER HEMOSTAZ BOZUKLUKLARI) Ayrıca kas, eklem, derin doku kanamaları, iç organ kanamaları (Geç kanama) PTZ, APTT, (Trombin zamanı, Fibrinojen) Faktör düzeyleri

28. HASTANIN YAKINMALARI NELERDİR ?HEMOSTAZ BOZUKLUKLARININ İRDELENMESİNDE ANA İLKE: “HASTADA KANAMA DİYATEZİ VARLIĞINI BELİRLEMEDE KULLANILACAK EN DUYARLI TEST HASTANIN ÖYKÜSÜDÜR” • KLİNİK TABLOYA UYMAYAN PIHTILAŞMA TEST SONUÇLARI ŞÜPHEYLE KARŞILANMALIDIR ! 1. KANAMA YAKINMASI OLMAYAN HASTADA TEST SONUÇLARI BOZUK • Pıhtılı Örnek ? • Heparin Kontaminasyonu ? • Lupus Antikoagülanı ? • Faktör XII, YMAK, Prekallikrein Eksiklikleri ? 2.CİDDİ KANAMA YAKINMALARI OLAN HASTADA TARAMA TESTLERİNİN SONUÇLARI NORMAL (CİLT ve MUKOZA ile İLGİLİ KANAMA NE ZAMAN CİDDİDİR ?) • Von Willebrand Hastalığı • Faktör XIII Eksikliği • Damar Hastalığı (Allerjik, İnfeksiyöz, Kalıtsal, Atrofik) • Hafif Faktör VIII, IX, XI ve Diğer Faktör Eksiklikleri (Taşıyıcılık, Hafif Hastalık) • Trombosit İşlev Bozukluğu • Bazı Disfibrinojenemiler • Fibrinolitik Sistemin Aktivatör ya da İnhibitörleri ile İlgili Bozukluklar

29. TİP 3 vWH’DA BELİRTİLER

30. HÜTF’de 33 HASTALIK von WILLEBRAND KOHORTUTez Çalışması: Dr. Z. Adıbelli – Prof. Dr. N. Sayınalp

31. HÜTF’de 33 HASTALIK von WILLEBRAND KOHORTUTez Çalışması: Dr. Z. Adıbelli – Prof. Dr. N. Sayınalp * Tip 3 hastalar arasında

32. II. von WILLEBRAND HASTALIĞIC. Sınıflama

36. SAĞLIKLI ERİŞKİNLERDE VWF:Ag / RiCof ORANI

37. II. von WILLEBRAND HASTALIĞID. Tanı

39. LAB TESTLERİ

41. ADP Ristosetin Kollajen von Willebrand Hst. (ve BSS) Glanzmann Trombastenisi Salınım Bozukluğu

44. AYIRICI TANI • Hemofili A (konjenital ve edinsel) • Trombositopeni • Psödo von Willebrand hastalığı • Edinsel von Willebrand sendromu KLİNİK ASOSİASYON • Gastrointestinal anjiodisplazi • Herediter hemorajik telanjiektazi

45. II. von WILLEBRAND HASTALIĞIE. Tedavi

46. Primer ya da sekonder proflaksi gerekli değildir. Tedavi kanamayı önlemek ya da durdurmak için yapılır. Dezmopressin Plazma ürünleri Antifibrinolitik ajanlar Hormonal ajanlar TEDAVİ

47. VWH’nda VWF+FVIII ile TEDAVİ* ** * Bu öneriler RiCof Aktivitesi yaklaşık 0 olan hastalar içindir. Tip 1 ya da hafif tip 2 hastalarda bazal düzeylere göre daha düşük dozlar yeterli olabilir. En az günlük olarak vWF ve FVIII vadi düzeyleri değerlendirilmelidir. Tepe ve vadi düzeyleri arasındaki oynamaları azaltmak üzere daha sık aralıklarla bölünmüş dozlar da uygulanabilir. Krioprespitat verilmesi gerekiyorsa her ünite içinde yaklaşık 100 Ü VWF ve FVIII bulunur. Yanıt olduğu biliniyorsa DDAVP (operasyondan 1 saat evvel başlanarak) uygulanabilir. Faktör düzeyleri yakın izlenmelidir. Minör cerrahi için % 40-60 VWF ve FVIII tepe düzeyleri yetebilir. Majör cerrahi için tepe düzeyi ≥ % 100, vadi düzeyi ise > % 50 tutulmalıdır. ** Herhangi bir VWH’nda Saf vWF Verilecekse 12-24 Saatte bir 50 Ü/kg Verilir (Hedef RiCof > % 60). Ağır vW Hastalarında İlk Dozla Birlikte 30-40 ü/kg Faktör 8 de Verilmelidir (Faktör 8 Dozu Lüzumu Halinde Tekrarlanabilir). *** Antifibrinolitik ajanlar özellikle oral cerrahi uygulanacak hastalarda VWF+FVIII ya da DDAVP’ye adjuvan olarak İV, oral ya da topikal -gargara- yoldan kullanılabilir. Aktif tromboembolizm ve üst üriner kanamada kontrendikedir.

48. TRANEKSAMİK ASİT • 250 mg kapsül, 500 mg tablet, 250 mg % 5 ve % 10luk ampul. Menorajide adet döneminde 3-4 gün günde 3-4 kez 1-1.5 g PO; diğer indikasyonlarda oral doz günde 2-3 kez 15-25 mg/kg. IV doz: günde 3 kez 0.5-1 g (yavaş verilir). Hafif renal yetmezlikte (GFR 20-50 mL/dk) doz azaltılır. Daha ağır renal yetmezlikte, hematüri, tromboz ve DİK varlığında kullanılması önerilmez. • DDAVP • 4 ve 15 micg’lık ampul formları vardır. 0.3-0.4 micg/kg IV (15-20 dk içinde infüzyon) ya da subkütan yolla uygulanır. Subkütan uygulama için uygun olan form Octostim’dir. İntranazal form (300 micg/kg) ülkemizde yok. vWF ve FVIII düzeylerinde 3-5 kat artış sağlar. Faktör düzeyleri IV infüzyon sonrası 30-60; intranazal ya da ciltaltı verilmesini takiben 90-120 dk.da maksimum düzeye ulaşır. T1/2 FVIII için 5-8, VWF için 8-10 saattir. DDAVP’nin hafif hemofili A ve VWH’ndaki (“trombosit normal” tip I ve 2N’de kesin etkili; “trombosit düşük” tip I, tip 2A ve 2B’de etkisi ihtimal dahilinde; tip III hastalıkta ise etkisizdir) etkisi kanıtlanmıştır. Konjenital trombosit fonksiyon bozukluğu, üremi, siroz veya ilaca bağlı (heparin, hirudin, dextran, antiagregan ilaçlar, streptokinaz) kanamalarda etkili olma ihtimali vardır. Genel ya da kardiyovasküler cerrahide kanamayı azaltıcı bir ajan olarak kullanımı faydasızdır. Hemofili A veya VWH için kullanıldığında 24 saat arayla tekrar edilen dozlarda etkisinin ilk dozda maksimum olduğu, takiben %30 azaldığı bilinmektedir (taşiflaksi). Kalp yetmezliğinde, diüretik kullanımının gerekli olduğu diğer hallerde kontrendikedir. Hipertansiyonda, böbrek yetmezliğinde ve diğer kardiyovasküler hastalıklarda dikkatli kullanılmalıdır.

49. HÜTF’de 25 HASTALIK von WILLEBRAND KOHORTUDDAVP UYGULAMASI ve SONUÇLARI

50. PRENATAL TANI • Çoğunlukla hafif bir kanama hastalığı olduğu için indikasyon yoktur. • İndikasyon olan (hasta olan aile gibi) tip 3 hastalarda; • Bilinen spesifik mutasyon varsa PCR ile direkt analiz (korionik villus, amnion sıvısı, in vitro?) • Mutasyon bilinmiyorsa ve informatif polimorfizm varsa bağlantı analizi