EL NACIMIENTO DE UN FÁRMACO

1. EL NACIMIENTO DE UN FÁRMACO

2. DESARROLLO CLÍNICO FASE IV DESCUBRIMIENTO DESARROLLO PRECLÍNICO FASE I FASE II FASE III • Selección del objetivo • Compuesto principal • Perfil farmacológico • In vitro • In vivo • Farmacocinética • Toxicología • Formulación • Síntesis a gran escala Voluntarios sanos Pacientes Ensayos a gran escala Farmacovigilancia Fármaco aprobado para su comercialización ¿CÓMO SE DESCUBRE Y SE DESARROLLA UN FÁRMACO?

3. UNIDAD DE I+D DE MEDICAMENTOS Nos dedicamos al diseño, síntesis y evaluación biológica de nuevos compuestos para el tratamiento de enfermedades olvidadas, de la obesidad y del cáncer.

4. ENFERMEDADES OLVIDADAS Sufridas principalmente por personas sin recursos económicos y por países en vías de desarrollo No son rentables para las empresas farmacéuticas • Malaria • Fiebre de Chagas • Leishmania • Tuberculosis

5. Motivos del resurgimiento de la TB • Aparición de cepas de M. tuberculosis resistentes a los medicamentos existentes, tanto por el abandono por parte de los pacientes del tratamiento, como por mutaciones genéticas. • Coinfección con el VIH. Esta pandemia se ha producido principalmente en el África sub-sahariana y en el sudeste Asiático. • Inmigración descontrolada desde zonas de alta prevalencia. • Deficiencias en las medidas de salud pública.

7. Países afectados en vías de desarrollo Búsqueda de nuevos tratamientos • Fármacos disponibles: • Toxicidad (hepatotóxicos), efectos secundarios • Largos periodos de tratamiento (6 - 9 meses!!!) • Administración compleja: inyectables • Baja efectividad debido a la aparición de resistencias • Necesidad de nuevos fármacos que: • Disminuyan la toxicidad • Reduzcan el período del tratamiento • Se administren por vía oral • Supongan un coste económico mínimo • Sean más efectivos (eviten resistencias)

8. Diseño de nuevas moléculas: estrategias Semejanza estructural Compuestos análogos o derivados de antituberculosos conocidos Pequeñas modificaciones estructurales Mejorar actividad, reducir toxicidad, evitar resistencias Nuestra hipótesis y estructura base 1,4-di-N-óxidos de quinoxalina

10. CÓMO SE REALIZA LA SÍNTESIS • Nadie antes ha sintetizado la molécula • ¿Quizá alguien haya hecho alguna parecida? • Leer… leer… leer… artículos científicos… • Poner la reacción a punto: • Reactivos: ¿cuáles?, ¿cantidades?... • Condiciones de reacción: ¿temperatura?, • ¿tiempo de reacción? • Purificar… • PACIENCIA… generalmente pasan meses

11. DE REPENTE UN DÍA… AL BORDE DEL ATAQUE DE NERVIOS Todo parece indicar que lo que tienes ahí es el producto… Pero hay que comprobar… Haces pruebas para ver si la molécula es la que querías o los reactivos han enlazado por donde no debían… Las pruebas de determinación estructural y de pureza están correctas Has sintetizado la molécula… pesas 10 kilos menos y han pasado 3 meses… pero… tienes la molécula Ahora hay que sintetizar una cantidad suficiente y enviarla para los ensayos preclínicos…

12. ¿Qué aportaba nuestro producto al tratamiento de la TB? Los ensayos preclínicos in-vitro demostraron que 2 de nuestros compuestos : • Activos frente a las cepas resistentes • Ausencia de resistencia cruzada • Activos frente a tuberculosis latente

13. ESTUDIOS IN-VIVO: • Conocer la dosis máxima tolerada y la toxicidad • Comprobar correcta absorción intestinal del compuesto. • Optimizar condiciones farmacocinéticas (dosis, vía administración, frecuencia…) • Se concluye que: • Bactericida in-vivo • No es tóxico a dosis terapéutica • Biodisponible

14. UNIDAD DE I+D DE MEDICAMENTOS Nº HOMBRES: 5 Nº DE MUJERES: 10

15. PUBLICACIONES

16. NEW AMIDE DERIVATIVES OF QUINOXALINE 1,4-DIN- OXIDE AS ANTI MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS AGENTS Raquel Villar, Beatriz Solano, Saioa Ancizu, Asunción Burguete, Esther Vicente, Elsa Moreno, Beatriz Ciordia, Enrique Torres, Silvia Pérez-Silanes, Ignacio Aldana, Antonio Monge Unidad en Investigación y Desarrollo de Medicamentos, Centro de Investigación en Farmacobiología Aplicada (CIFA), University of Navarra, C/ Irunlarrea s/n, 31080 Pamplona, Spain MICROWAVE ASSISTED SYNTHESIS OF NEW 3-(1,4-DI-N-OXIDE QUINOXALIN-2-YL)-1-(4-METHOXYPHENYL)-2-PROPEN-1-ONE DERIVATIVES Saioa Ancizu, Raquel Villar, Beatriz Solano, Asunción Burguete, Esther Vicente, Elsa Moreno, Beatriz Ciordia, Enrique Torres, Silvia Pérez-Silanes, Ignacio Aldana and Antonio Monge Unidad de Investigación y Desarrollo de Medicamentos, Centro de Investigación en Farmacobiología Aplicada (CIFA), Universidad de Navarra, C/ Irunlarrea s/n, 31080 Pamplona, Spain. NEW AMIDE DERIVATIVES OF QUINOXALINE 1,4-DIN- OXIDE AS ANTI-MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS AGENTS Raquel Villar, Beatriz Solano, Saioa Ancizu, Asunción Burguete, Esther Vicente, Elsa Moreno, Beatriz Ciordia, Enrique Torres, Silvia Pérez-Silanes, Ignacio Aldana, Antonio Monge. Unidad en Investigación y Desarrollo de Medicamentos, Centro de Investigación en Farmacobiología Aplicada (CIFA), University of Navarra, C/ Irunlarrea s/n, 31080 Pamplona, Spain MICROWAVE ASSISTED SYNTHESIS OF NEW 3-(1,4- DI-N-OXIDE QUINOXALIN-2-YL)-1-(4-METHOXYPHENYL)- 2-PROPEN-1-ONE DERIVATIVES Saioa Ancizu, Raquel Villar, Beatriz Solano, Asunción Burguete, Esther Vicente, Elsa Moreno, Beatriz Ciordia, Enrique Torres, Silvia Pérez-Silanes, Ignacio Aldana and Antonio Monge Unidad de Investigación y Desarrollo de Medicamentos, Centro de Investigación en Farmacobiología Aplicada (CIFA), Universidad de Navarra, C/ Irunlarrea s/n, 31080 Pamplona, Spain.

17. Synthesis and antimycobacterial activity of new quinoxaline-2-carboxamide 1,4-di-N-oxide derivatives. E. Moreno; S. Ancizu; S. Pérez-Silanes; E. Torres; I. Aldana; A. Monge. European Journal of Medicinal Chemistry. 2010, 45, 4418-4426.   .- Anti-T. cruzi activities and QSAR studies of 3-arylquinoxaline-2-carbonitrile di-N-oxide. E. Vicente; P.R. Duchowicz; D. Benítez; E. A. Castro; H. Cerecetto; M. González; A. Monge. Bioorganic & Medicinal Chemistry. 2010, 20, 4831-4835.   .- Identification of chalcones as in vivo liver monofunctional phase II enzymes inducers. M. Cabrera; M. L. Lavaggi; F. Croce; L. Celano; L. Thomson; M. Fernández; C. Pintos; S. Raymondo; M. Bollati; A. Monge; A. López de Cerain; O. E. Piro; H. Cerecetto; M. González. Bioorganic & Medicinal Chemistry. 2010, 18, 5391-5399. .- Study of benzo (a)phenazine 7,12-dioxide as selective hypoxic cytotoxin-scaffold. Identification of aerobic-antitumoral activity through DNA fragmentation. M. L. Lavaggi; M. Cabrera; M. A. Aravena; C. Olea-Azar; A. López de Cerain; A. Monge, G. Pachón; M. Cascante; A. M. Bruno; L. I. Pietrasanta; M. González; H. Cerecetto. Bioorganic & Medicinal Chemistry. 2010, 18, 4433-4440. .- Exploring 3-arylquinoxaline-2-carbonitrile 1,4-di-N-oxides Activities against neglected diseases with QSAR. E. Vicente; P.R. Duchowicz; E. del V. Ortiz; A. Monge and E. A. Castro. Chem. Biol. & Drug Design. 2010, 76, 59-69. .- DNA strand cleaving properties and hypoxia-selective cytotoxicity of 7-chloro-2thienylcarbonyl-3-trifluoromethylquinoxaline 1,4-dioxide. V. Junnotula; A. Rajapakse; L. Arbillaga; A. López de Cerain; B. Solano; R. Villar; A. Monge; K.S. Gates. Bioorganic and Medicinal Chemistry. 2010, 18, 3125-3132.  

20. Una investigación de la Unidad de I+D de Medicamentos descubre nuevos compuestos activos contra la tuberculosis y la malaria

21. DESARROLLO CLÍNICO FASE IV DESCUBRIMIENTO DESARROLLO PRECLÍNICO FASE I FASE II FASE III • Selección del objetivo • Compuesto principal • Perfil farmacológico • In vitro • In vivo • Farmacocinética • Toxicología • Formulación • Síntesis a gran escala Voluntarios sanos Pacientes Ensayos a gran escala Farmacovigilancia Fármaco aprobado para su comercialización

22. Experimentación en células o tejidos • Rápido y de menor coste • Permite estudiar y analizar un número elevado de nuevas moléculas • No aportan información sobre los efectos del fármaco en el resto del organismo • Experimentación con animales • Imprescindibles en el desarrollo de un fármaco • Resultados más fiables desde el punto de vista biológico • Permite estudiar la eficacia y seguridad del fármaco en modelos animales de enfermedad • Resultados a largo plazo y más costoso

23. ÉTICA DE LA EXPERIMENTACIÓN CON ANIMALES • USO DE LAS 3 R: • REDUCIR • REFINAR • REEMPLAZAR

24. DEPARTAMENTO FARMACOLOGÍA: investigación en neurociencias • Alzheimer • Parkinson • Isquemia cerebral • Depresión

25. DEPARTAMENTO FARMACOLOGÍA: investigación en neurociencias

26. Parkinson e isquemia Alzheimer Depresión

27. PROBLEMAS EN NEUROCIENCIAS FALTA DE BUENOS MODELOS EXPERIMENTALES

29. PUBLICACIONES

30. Año 2010 • Elizalde N, Pastor PM, Garcia-Garcia AL, Serres F, Venzala E, Huarte J,  Ramirez MJ, Del Rio J, Sharp T, Tordera RM:  Regulation of markers of synaptic function in  mouse  models of  depression:  chronic mild stress and decreased expression of VGLUT1.J. Neurochem., 114: 1302-1314. • Francis PT, Ramirez MJ, Lai MK: Neurochemical basis for symptomatic treatment of Alzheimer's disease. Neuropharmacology, 59: 221-229. • Puerta E, Pastor F, Dvoracek J, de Saavedra MD, Goñi-Allo B, Jordan J, Hervias I, Aguirre N: Delayed pre-conditioning by 3-nitropropionic acid prevents 3,4-methylenedioxymetamphetamine-induced 5-HT deficits. J. Neurochem., 114: 843-852. • Solas M, Aisa B, Mugueta MC, Del Rio J, Tordera RM, Ramirez MJ: Interactions between age, stress and insulin on cognition: implications for Alzheimer's disease. Neuropsychopharmacology, 35: 1664-1673. • Puerta E, Pastor F, Dvracek J, de Saavedra MD, Goñi-Allo B, Jordan J, Hervias I, Aguirre N: Delayed pre-conditioning by 3-nitropropionic acid prevents 3,4-methylenedioxymetamphetamine-induced 5-HT deficits. J. Neurochem., 114: 843-852. • Garcia-Martinez EM, Sanz-Blasco S, Karachitos A, Bandez MJ, Fernandez-Gomez FJ, Perez-Alvarez S, de Mera RM, Jordan MJ, Aguirre N, Galindo MF, Villalobos C, Navarro A, Kmita H, Jordan J: Mitochondria and calcium flux as targets of neuroprotection caused by minocycline in cerebellar granule cells. Biochem. Pharmacol., 79: 239-250. • Elizalde N, Garcia-Garcia AL, Totterdell S, Gendive N, Venzala E, Ramirez MJ, Del Rio J, Tordera RM: Sustained stress-induced changes in mices as a model for chronic depression.  Psychopharmacology, 210: 393-406. • Solas M, Aisa B, Mugueta MC, Del Rio J, Tordera RM, Ramírez MJ: Interactions between age, stress and insulin on cognition: implications for Alzheimer's disease.  Neuropsychopharmacology, 35: 1664-1673. • Aisa B, Gil-Bea FJ, Solas M, Garcia-Alloza M, Chen CP, Lai MK, Francis PT, Ramirez MJ: Altered NCAM expression associated with the cholinergic system in Alzheimer's disease. J. Alzheimers Dis., 20: 659-668. • Puerta E, Hervias I, Goñi-Allo B, Zhang SF, Jordan J, Starkov AA, Aguirre N: Methylenedioxymethamphetamine inhibits mitochondrial complex I activity in mice: a possible mechanism underlying neurotoxicity.  Br. J. Pharmacol., 160: 233-245. • Puerta E, Hervias I, Barros-Miñones L, Jordan J, Ricobaraza A, Cuadrado-Tejedor M, García-Osta A, Aguirre N: Sildenafil protects against 3-nitropropionic acid neurotoxicity through the modulation of calpain, CREB, and BDNF.  Neurobiol. Dis., 38: 237-245. • Marcos B, Cabero M, Solas M, Aisa B, Ramírez MJ: Signalling pathways associated with 5-HT6 receptors: relevance for cognitive effects. Int. J. Neuropsychopharmacol., 13: 775-784. • Marcos B, Aisa B, Chuang TT, Gil-Bea FJ, Ramirez MJ: Effects pf chronic blockade of 5-HT(6) receptors on NMDA receptor subunits expression. Synapse, 63: 814-816.

31. Año 2009 • García-García AL, Elizalde N, Matrov D, Harro J, Wojcik SM, Venzala E, Ramírez MJ, Rio JD, Tordera RM: Increased vulnerability to depressive-like behavior of mice with decreased expression of VGLUT1. Biol. Psychiatry, 66: 275-282. • Puerta E, Hervias I, Goñi-Allo B, Lasheras B, Jordan J, Aguirre N: Phosphodiesterase 5 inhibitors prevent 3,4-methylenedioxy-methamphetamine-induced 5-HT deficits in the rat. J. Neurochem.,  108: 755-766. • Aisa B, Elizalde N, Tordera R, Lasheras B, Del Rio J, Ramírez MJ: Effects of neonatal stress on markers of synaptic plasticity in the hippocampus: Implications for spatial memory.  Hippocampus,  19: 1222-1231. • Aisa B, Gil-Bea FJ, Marcos B, Tordera R, Lasheras B, del Río J, Ramírez MJ:Neonatal stress vulnerability of cholinergic neurons and cognition in the rat involvement of the HPA axis. Psychoneuroendocrinology, 34: 1495-1505. • Marcos B, Aisa B, Chuang TT, Gil-Bea FJ, Ramírez MJ: Effects of chronic blockade of 5-HT(6) receptors on MDMA receptor subunits expression. Synapse, 63(9): 814-816. • de la Torre R, Puerta E, Aguirre N: Comment on the letter by Green, Gabrielsson, Marsden, and Fone, MDMA.Psychopharmacology, 204: 379-380. • Puerta E, Hervías I, Aguirre N: On the mechanisms underlying 3,4-methylenedioxymethamphetamine toxicity: the dilemma of the chicken and the egg. Neuropsychobiology  60: 119-129.

32. Año 2008 • Aisa B, Tordera R, Lasheras B, Del Río J, Ramírez MJ: Effects of maternal separation on hypothalamic-pituitary-adrenal responses, cognition and vulnerability to stress in adult female separation. Neuroscience 154: 1218-26. • Marcos B, Chuang TT, Gil-Bea FJ, Ramírez MJ:Effects of 5-HT(6) receptor antagonism and cholinesterase inhibition in models of cognitive impairment in the rat.  Br. J. Pharmacol., 155: 434-40. • Marcos B, García-Alloza M, Gil-Bea FJ, Chuang TT, Francis PT, Chen CP, Tsang SW, Lai MK, Ramírez MJ: Involvement of an altered 5-HT(6) receptor function in behavioral symptoms of Alzheimer's disease. J. Alzheimers Dis., 14: 43-50. • Elizalde N, Gil-Bea FJ, Ramírez MJ, Aisa B, Lasheras B, Del Río J, Tordera RM: Long-lasting behavioral  effects and recognition memory deficit induced by chronic mils stress in mice: effect of antidepressant treatment. Psychopharmacology 199: 1-14. • Marcos B, Aisa B, Ramíez MJ: Functional interaction between 5-HT(6) receptors and hypothalamic-pituitary-adrenal axis: cognitive implications. Neuropharmacology 54: 708-14. • Melero-Fernández de Mera RM, García-Martínez E, Fernández-Gómez FJ, Hernández-Guijo JM, Aguirre N, Galindo MF, Jordán J: Is good old minocycline a new neuroprotective drug? Rev. Neurol., 47: 31-8. • Goñi-Allo B, Puerta E, Mathúna BO, Hervías I, Lasheras B, De la Torre R, Aguirre N : On the role of tyrosine and peripheral metabolism in 3,4-methylenedioxymethamphetamine-induced serotonin neurotoxicity in rats.       Neuropharmacology 54: 885-900   . • Goñi-Allo B, Mathúna B, Segura M, Puerta E, Lasheras B, de la Torre R, Aguirre N : The raltionship between core body temperature and 3,4-methylenedioxymethamphetamine metabolism in rats: implications for neurotoxicity. Psychopharmacology 197: 263-78. • Goñi-Allo B, Puerta E, Ramos M, Lasheras B, Jordán J, Aguirre N: Minoxidil prevents 3,4-methylenedioxymethamphetamine-induced serotonin depletions: role of mitochondrial ATP-sensitive potassium channels, Akt and ERK. J. Neurochem., 104: 914-25.

33. PAPEL DE LA MUJER EN EL DEPARTAMENTO • Criterios para entrar a formar parte del grupo independientes del género. • Valorada y tenida en cuenta para proyectos de igual envergadura que los hombres. • Puede expresar sus opiniones. • Se le permite evolucionar como profesional. • Respetada en su papel de madre: su puesto no peligra por el hecho de quedar embarazada o tener que ausentarse para cuidar de sus hijos. SE SIENTE REALIZADA Y RESPETADA COMO PROFESIONAL

34. INCONVENIENTES DE SER MUJER CIENTÍFICA • Gran dedicación de tiempo. • Horarios son impredecibles y jornadas de trabajo largas. • Trabajar durante el fin de semana • Se debe tener disponibilidad para viajar a distintos países para asistir a congresos. • Es necesario pasar temporadas en el extranjero para concluir la tesis y obtener el título de doctora. • Riesgo biológico, químico…

35. ????