PALUDISMO Enfermedad producida por parásitos del género Plasmodium ,

2. PALUDISMO Enfermedad producida por parásitos del género Plasmodium, trasmitido por la picadura del mosquito del género Anopheles El hombre puede infectarse por 5 especies: • P. vivax (mas frec en Honduras) • P. falciparum • P. Ovale • P. malarie • P. knoulesi

3. CICLO BIOLÓGICO A. Ciclo esporogónico (mosquito) Las hembras de Anopheles se infectan al ingerir sangre que posee gametocitos los cuales buscan a las células femeninas que han madurado a macrogametos En el interior de esta célula se forman numerosos esporozoítos, que se diseminan y se instalan en las glándulas salivales y son inoculados al hombre por la picadura.

4. B. Ciclo esquizogónico (hombre) • ETAPA PRE-ERITROCITICA Los esporozoítos penetran los capilares, alcanzan el hígado e invaden los hepatocitos. Se forma el esquizonte tisular primario que madura y deforma la célula hepática, se rompe y libera gran cantidad de merozoítos q van a la circulación para alcanzar los eritrocitos • ETAPA ERITROCÍTICA Merozoítos entran en el eritrocito y toman forma • anillada(trofozoítos),se alimentan de la globina y dejan como residuo pigmento malárico o hemozoína Madura y se forma el esquizonte, el cual se divide en muchos merozoítos nuevamente q rompen la celulay salen a buscar nuevos eritrocitos en los q penetran y forman nuevos trofozoitos La liberación de merozoítos ocurre cada 48 a 72 horas Algunos merozoítos se diferencian a gametocitos, que son los que infectan al mosquito.

6. CLASIFICACIÓN DE LOS FÁRMACOS ANTIPALÚDICOS EN BASE A LAS CLASES

7. El tratamiento a utilizar se elige de acuerdo a: Especie infectante Posible resistencia al fármaco Gravedad de la enfermedad No son eficaces contra la infección del parásito en las etapas del ciclo vital en el hígado y en los eritrocitos, los cuales pueden coexistir en el paciente El tratamiento farmacológico se basa en: Profilaxis La etapa en la que se encuentra al parásito

10. Piperaquina NUEVOS FARMACOS Terpenos: Euroleninas

12. Es el alcaloide principal de la planta cincona (árbol de la fiebre) contiene una mezcla de alcaloides, siendo los más importantes (quinina y quinidina; cinconidina y cinconina) Esteroisómero de quinina Es más potente como antipalúdico, pero mas tóxico q quinina Util en el tratamiento parenteral de la enfermedad grave causada por las cepas farmacoresistentesde P. falciparum

13. QUININA Interfiere con la capacidad del parásito para metabolizar la hemoglobina eritrocitaria

15. MEFLOQUINA Elección para profilaxis en paludismo resistente a cloroquina en viajeros a zonas endémicas Eficaz contra las formas hemáticas asexuadas de todos los parásitos del paludismo Baja toxicidad en el tratamiento de los ataques sin complicaciones de paludismo causados por cepas poli fármacorresistentes de P. falciparum En dosis únicas es bien tolerada

17. CONTRAINDICACIONES • Con fármacos cardioactivos, en particular agentes bloqueantes de los B-adrenoreceptores y de los canales del calcio, puesto que se ha señalado que se asocia con bradicardia sinusal asintomática • En las personas cuyas actividades requieren buena coordinación y orientación espacial, como los pilotos, o la manipulación de equipo pesado o peligroso • En las personas que han sufrido de epilepsia o de trastornos psiquiátricos • EN EL EMBARAZO: Todavía está en estudio el empleo profiláctico durante el embarazo • Su utilización terapéutica es inocua durante el II y III trimestre

19. CLOROQUINA Ataque agudo del paludismo Muy eficaz contra las formas eritrocíticas(gametocitos) de P. vivax, P. ovale, y malariae, NO de P. falciparum No tiene actividad contra las formas hísticas latentes Para controlar la fiebre y la parasitemia en infecciones agudas causadas por P. vivax En infecciones por P. vivax y ovale puede producirse una recaída por la presencia en el hígado de hipnozoítos La cloroquina o sus análogos se han utilizado para el tratamiento de trastornos distintos al paludismo como amebiasis hepática

20. MECANISMO DE ACCIÓN Interfiere en la síntesis de ácidos nucleicos, posiblemente por una intercalación con el ADN del plasmodio formando un complejo con DNA impidiendo su replicación Impide que el parásito metabolice y use la hemoglobina al modificar el pH de sus vacuolas alimenticias Interfiere con el metabolismo de los fosfolípidos que van a ser utilizados por el parásito. La efectividad del fármaco depende de su capacidad para concentrarse en eritrocitos normales y en los parasitados Se postula también que la protoporfirina IX o la hemina liberada en la degradación /la hemoglobina en los eritrocitos parasitados pueda ser un receptor para la cloroquina, así el complejo farmaco-hemina afectaría la estructura de la membrana del plasmodio y produciría su muerte Es posible que en la acción esquizontocida participen 2 mecanismos: su tropismo por los lisosomas del parásito y su acción sobre el pigmento hemina. Otro mecanismo es la inhibición de la calmodulina .

21. FARMACOCINÉTICA Vía: IM y subcutánea, V.O se absorbe rápidamente Sufre biotransformación, su principal metabolito, la monodesetilcloroquina, posee también actividad antipalúdica Se distribuye ampliamente en los tejidos y se elimina muy lentamente La excreción es sobre todo urinaria, recuperándose el 70% como fármaco inalterado y el 30% como metabolitos Su semivida es de 3 días tras una dosis de 300 mg

23. Esquema de tratamiento

25. HIDROXICLOROQUINA Es uno de los radicales N-etilo de la cloroquina sus capacidades esencialmente son equivalentes a la cloroquina contra el paludismo por P. falciparum Indicada en el tratamiento y supresión de ataques agudos de malaria El sulfato de hidroxicloroquina es muy activo contra las formas eritrocíticas de P. vivax,ovale,malarie y F (pero no contra los gametocitos de P. falciparum). No previene una recaída en pacientes con P. vivax o malariae En pacientes con P. falciparum suprime el ataque agudo y cura la infección por completo, excepto en formas resistentes

27. AMODIAQUINA Es una 4-aminoquinolina, congéner de la cloroquina Tratamiento y prevención de paludismo Sabor agradable (Niños) Uso limitado debido a la extensión de resistencias MECANISMO DE ACCION Interfiere con la formación de hemozoína mediante formación de complejos con el hemo Es absorbida rápidamente, pero se comporta como un profármaco después de la administración oral y el principal metabolito plasmático, la monodesetilamodiaquina, es el antipalúdico predominante. Excreción x orina Puede presentarse agranulocitosis y hepatotoxicidad con el uso repetido No debe ser usado para la profilaxis de P.falciparum x sus efectos tóxicos en hígado y agranulocitosis

30. PRIMAQUINA Actúa en: Etapas histicas (exoeritrocíticas) Destruye las fases hepáticas tardías y latentes de P. vivax y ovale y por ello posee gran actividad clínica para la cura radical del paludismo recidivante Tiene efecto gametocida contra las cuatro especies de Plasmodium . Por si sola no suprime los ataques de paludismo por P. vivax. Se usa primordialmente en profilaxis terminal y la cura radical de paludismo (recidivante) por P. vivax y ovale Profilaxis antes de la exposición y 7 diasdespues La cura radical se administra durante largo periodo de latencia de la infección o durante un ataque agudo Se administra junto con un esquizonticida (cloroquina) para erradicar etapas eritrocíticas y aminorar resistencia a los fármacos (ataque agudo)

31. FARMACOCINETICA MECANISMO DE ACCIÓN Absorción casi completa en vía GI (oral) Metabolización completa en hígado Eliminación rápida de metabolitos activos Semivida 3-6 horas EFECTOS ADVERSOS GI (disminuyen con las comidas) Hemólisis ante deficiencia de G6PD de los hematíes (ligado X) intensidad ½ mujeres Heterocigotas Menos frecuente: anemia leve, cianosis (metahemoglobinemia) y leucocitosis Raras: hipertensión, arritmias y SNC La primaquina es transformada en electrófilos, mediador de oxido-reducción que podrían generar especies reactivas de O2 o interferir en el transporte electrónico en el interior del parásito (mitocondrias) y síntesis de pirimidina

32. FENANTRENOS Fueron descubiertos durante la II guerra mundial; sin embargo Debido a la eficacia de la cloroquina,se usaron hasta en 1988 HALOFANTRINA Es un compuesto de fenantreno metanol Ataques agudos de paludismo fármaco resistente Resistencia cruzada con mefloquina MECANISMO DE ACCION Actúa sobre la fase eritrocítica del ciclo de vida del parásito Se cree que forma complejos con la ferro protoporfirina IX, la cual es formada durante la digestión de la hemoglobina por el plasmodio, produciendo daños tóxicos complejos en la membrana celular y, lisis y muerte del esquizonte Biodisponibilidad aumenta con alimentos grasos/VM:10-90h Concentración plasmática máx en 6a 8h después de dosis oral

35. LACTONAS SESQUITERPENICAS

36. ARTEMISINA Es un endoperóxido de lactonasesquiterpénico obtenido de la planta quinghao (Artemisinaannua o ajenjo) CHINA Sustituido x dihidroartemisina Menos potente que sus derivados (artemeter y artesunato) y, por consiguiente, se debe aplicar en dosis más elevadas INDICADO Tratamiento del P. falciparum grave o en P. resistente a la cloroquina Administrar siempre con la mefloquina DOSIS Adultos y niños: 25 mg/kg el primer día seguidos de 12,5 mg/kg los días segundo y tercero en combinación con mefloquina (15 mg/kg) en una dosis única el segundo día

37. ARTESUNATO Hemisuccinato derivado de la artemisinina soluble en agua. IM,V.o Fiebre dism.16-25h Elección en malaria severa Se hidroliza rápidamente para transformarse en un metabolito de dihidro artemisinina activo Actúa dañando la membrana del parásito causándole la muerte Contraindicado durante el embarazo y la lactancia Éter metílico de dihidroartemisinina liposoluble Actividad esquizonticida muy rápida contra P. f y vivax Alcanza concentraciones plasmáticas máximas en 6 horas Elimina la fiebre producida por el P. fal. grave en 30 a 84h Solo se debe administrar si la eficacia antipalúdica de la quinina disminuye Embarazo: Administrar si se considera que puede salvar la vida de la madre • Neurotóxico • Cardiotóxico

39. ATOVACUONA Derivado sintético con actividad potente contra: Plasmodium, Pneumocystiscarinii y Toxoplasma Estudios indicaron que producía respuestas iniciales satisfactorias, pero también una frecuencia grande de recidiva con parásitos que eran muy resistentes a ella Se usa combinada con proguanililo INDICADA Profilaxis Paludismo x P. falciparum fármaco resistente (Potente actividad en etapas hepáticas) No en hipnozoitos de p.vivax DOSIS En el tratamiento de ataques leves o moderados 250mg de atovacuona y 100mg de proguanililo x 3d

41. PROGUANILILO Nombre común de la cloroguanida La actividad antipalúdica del proguanililo fue atribuida al ciclo guanililo, un metabolito triazínico Antifolato INDICACIONES En el paludismo por P. falciparumsensible Actúa contra las fases hepáticas primarias y eritrocíticas asexuales, por ello controla de manera adecuada el ataque agudo y erradica la infección Paludismo agudo por P. vivax No destruye los gametocitos, sino que impide el desarrollo normal de los gametos fecundados enquistados en el intestino del mosquito Profilaxis

42. DOSIS Paludismo x P. falciparum y vivaxmulti resistentes Vía oral:1 vez al día x 3 días en combinación con atovac Profilaxis 200-300mg/d MECANISMO DE ACCION El metabolito triazínico activo del proguanililo inhibe de manera selectiva la reductasa de dihidrofolato de plasmodios sensibles;inhibiendo la síntesis de DNA y agota el nivel de cofactores folato.Se concentra en GR Absorciónen vía GI es lenta pero adecuada Semivida de eliminación plasmática 16 a 20 horas No se acumula en cantidades apreciables en los tejidos (largo tiempo) excepto en eritrocitos, en los que su concentración es 3 veces mayor q en plasma/Exc.orina EFECTOS ADVERSOS:GI. /Uso en el embarazo .

44. PIRIMETAMINA Se utiliza en el tratamiento y profilaxis de la malaria Interfiere con la síntesis de ácido fólico mediante la inhibición de la enzima dihidrofolatoreductasa Actúa sinérgicamente con sulfonamidas en el tratamiento de dosis única de la malaria causada por la cepa P. falciparumsensible Utilizarse con sulfaleno o sulfadoxina u otra sulfonamida de acción prolongada

45. PIRIMETAMINA

46. SULFONAMIDAS, TETRACICLINA Y DOXICICLINA Doxiciclina y Tetraciclina Tx de P. falciparum( resistente a cloroquina) Profilaxis: 1-2 dias antes de salir de viaje a zonas endémicas de malaria y continuar por 4 semanas Contraindicadas SULFONAMIDAS Actúan sobre esquizontes Solas no son eficaces en paludismo No se recomiendan para profilaxis debido a ocasionales pero graves reacciones en la piel Tratamiento de segunda línea/tratamiento de malaria importada: Artesunato(2 mg/kg una vez al día por siete días) o quinina (10 mg de sal/kg cada 8 h por siete días) Más uno de los siguientes tres fármacos: 1. Tetraciclina (4 mg/kg cada 6 h por 7 días) 2. Doxiciclina(3 mg/kg una vez al día por 7 días) 3. Clindamicina(10 mg/kg cada 12 h por 7 días)