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S. Alfandari DU Hygiène, Lille, 08/06/09

Mesures médicamenteuses : quoi, quand, et pour qui ? Prophylaxies antivirales, antibactériennes, antiparasitaires et anti fongiques chez l’immunodéprimé (et un peu de vaccin aussi). S. Alfandari DU Hygiène, Lille, 08/06/09. Différentes immunosuppressions => différentes prophylaxies.

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S. Alfandari DU Hygiène, Lille, 08/06/09

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  1. Mesures médicamenteuses : quoi, quand, et pour qui ? Prophylaxies antivirales, antibactériennes, antiparasitaires et anti fongiques chez l’immunodéprimé (et un peu de vaccin aussi) S. Alfandari DU Hygiène, Lille, 08/06/09

  2. Différentes immunosuppressions => différentes prophylaxies • Infection par le VIH • Ac monoclonaux • Leucémies aigues/autogreffes… • Allogreffe • LLC • Tumeur solides • Greffes d’organes solides • Corticothérapie au long cours

  3. VIH

  4. Histoire naturelle de l ’infection par le VIH Infections opportunistes majeures (catégorie C) CD4 CD4 500 Virémie 200 Séroconversion 1 - 12 sem. Asymptomatique 7 - 12 ans SIDA 2 - 3 ans

  5. Complications en fonction du nombre des CD4 900 Kaposi 800 700 600 PCP Candida 500 Toxoplasmose cérébrale MAC, Rétinite CMV 400 300 200 100 0 1 2 3 4 5 6 7 8

  6. Quand débuter la prophylaxie primaire des IO ? • Pneumocystis jiroveci : CD4 < 200 • Toxoplasmose : CD4 < 100 • MAC: CD4 < 50 • CMV: Préemptif • Tuberculose IDR > 5 mm ? Oui • Fongi : Non

  7. Prophylaxie primaire PCP • Si CD4+ < 200 ou chimiothérapie ou corticothérapie • Prophylaxie toxo si CD4 < 100 et Ac toxo • Si sérologie toxo négative : conseils hygiéno-diététiques. • < 200: bactrim 1cp faible • < 100: bactrim 1 cp Forte. • Intolérance au Bactrim. • Dapsone (50 mg/j) + Malocid (50 mg/s)+ ac folinique (25 mg/s). • Atovaquone • Aérosol de PENTACARINAT: 300 mg/mois (PCP seulement)

  8. Prophylaxie secondaire PCP/Toxo • PCP: Risque de récidive à un an : 60%. • bactrim : • 80/400 ou 160/800 mg/jour • Atovaquone: 1500 mg/jour • Dapsone (DISULONE): 100 mg/ jour • Aérosol de PENTACARINAT: 300 mg/mois. • Toxo • Pyriméthamine (MALOCID R) + • Sulfadiazine (ADIAZINE R) ou • Clindamycine (DALACINE R ) • 1/2 dose • ac folinique : 25 mg/ 3 fois par semaine • Atovaquone non validée • Sulfadiazine active / PCP

  9. Interruption des prophylaxies • Primaires de PCP et toxo: • Sous HAART avec négativation de la CV • CD4+ > 200 ou > 15% • Plus de 3 mois. • Secondaires de PCP: idem • Secondaires de toxo: au moins 6 mois, • Si échec immunologique ou IPT ou IT, il faut reprendre un traitement prophylactique.

  10. Prophylaxie tuberculose • Si contage tuberculeux • IDR peu fiable • Schéma de traitement • INH seul 300mg/j pdt 9 mois • (+ vit B6) • Pas d’INH/RIF car interaction avec IP • Pas de RIF et PZD car hépatotoxicité

  11. MAC • prophylaxie primaire • Si CD4<50 • Arret apres 3 mois ART si CD4> 100 • Clarithro 500/12h ou azythro 1200/sem • Prophylaxie secondaire • A vie sauf reconstitution immune sous ART • clarithro 500mg/12h + ethambutol 15mg/kg/j +/- rifabutine 300 mg/j • Alternative: azithron 500mg/j + ethambutol +/- rifabutine • Arrêt peut être tenté si: • Asymptomatique • CD4 >100 cells/µL for ≥6 mois • ttt d’au moins 12 mois • négativation de l’antigénémie et des cultures au ttt d’attaque

  12. Prophylaxie secondaire: cryptococcose • A vie sauf reconstitution immune sous ART • Fluconazole 200 mg à 400 mg • Arret peut être tenté si: • Asymptomatique • CD4 >100-200 cells/µL for ≥6 mois • ttt d’au moins 6 mois • négativation de l’antigénémie et des cultures au ttt d’attaque

  13. Prophylaxie secondaire CMV • Rétinite • Valganciclovir à 900 mg/jour • Foscarnet à 120 mg/jour • Ganciclovir à 5 à 6 mg/kg/j, 5 à 7 j/s • Cidofovir 5 mg/kg/15 jours. • Injections IO et dispositifs avec un R traitement systémique • Extrarétinienne: discussion au cas par cas.

  14. Anti TNF

  15. Prophylaxie tuberculose • Tuberculose latente (primo-infection ou risque élevé de réactivation) • Seuil IDR>5mm • Quantiféron/Tspot + • Schéma de traitement • RMP 10mg/kg+INH 4mg/kg pdt 3 mois (Rifinah*) • INH seul 5mg/kg pdt 9 mois • Pas d’association associant RMP et PZD car hépatotoxicité

  16. Prophylaxie hépatite B chronique • Descriptions réactivation parfois fatale VHB chez patients sous infliximab • Risque prévenu par instauration lamivudine • Donc ttt anti-viral VHB si infection VHB persistante ou active avant de débuter les anti-TNF • Pas de risque si marqueurs sérologiques cicatriciels VHB sans replication virale (Ac anti HBs, Ac anti HBc)

  17. Prophylaxie PCP • Cotrimoxazole (bactrim* 1cp/j)? • Prévention primaire pneumocystose: Pas de recommandations claires mais cas rapportés • Survenue surtout si autres immuno-suppresseurs associés • Intérêt si lymphopénie

  18. Prophylaxie HSV/VZV • Valaciclovir (Zelitrex* 500mg/j)? • Survenue infections herpétiques sous ttt • si récurrence herpès génital/sévère (combien?:AMM chez immunocompétent >6/an)

  19. Leucémies aiguesAllogreffes de cellules souches hématopoïétiques

  20. 0 30 100 360 Infection et greffe de moelleCDC/IDSA/ASBMT 2000 Neutropénie-mucite-GVH aigue Déficit imm. cell -GVH aigue & chron Def imm. cell et hum - GVH chron Déficit KT Virus resp et entériques CMV HSV EBV VZV Candida Asperg Asperg Pneumocystis Toxo BGN Staph CN Strepto dig Bact a caps (Pnc)

  21. Conditionnement Prise de greffe Induction -> consolidations Greffe GVH chronique / CTCD+ID 500 PNN Des périodes à risque différent

  22. Prophylaxie antibactérienne • IDSA: Hughes et al. CID  2002;34:730-751 (révision attendue fin 2009) • TMP-SMZ • Si risque de P. jirovecii • Pas de consensus pour recommander une prophylaxie par TMP-SMZ ou FQ des épisodes de neutropénies fébriles • Risque sélection résistances • Pas d’effet démontré sur la mortalité

  23. Prophylaxie antibactérienne • 1 essai randomisé double aveugle 760 patients, LA (50%), autogreffes (45%), • Levofloxacine vs placebo • Début de chimio à sortie d’aplasie • Diminution absolue du risque de • Episode fébrile: -20% • Infection documentée -17% • Bactériémie -16% • Bactériémie à BGN -7% • Pas de différence significative sur: • Décès: 3 vs 5% • Un épisode fébrile est évité en traitant 5 patients • En multivarié: prophylaxie et durée de neutropénie <7j: seuls éléments significatifs Bucaneve et al NEJM 2005;353:977-87.

  24. Prophylaxie par FQRisque relatif et nombre à traiter RR R Absolu (contrôle)%N à traiter Tous patients : meta-analyse (Gafter-Gvili, 05) DC toute cause .52 8.7 24 épisode Fébrile .67 72 4 infection Bacterienne .5 45 5 Neutropénie prolongée : (Bucaneve, 05) DC toute cause .54 5 43 épisode Fébrile .76 85 5 infection Bacterienne .56 39 6 Leibovici et al, Cancer, 2006; 107:1743-51.

  25. Recommandations ECIL 2006 • Leucémie aigue et autogreffe • Prophylaxie antibacterienne par fluoroquinolones montrée efficace pour réduire (niveau de preuve I ?) : • Mortalité • Episodes fébriles • Infections bacteriennes et bacteriémies • Infections et bacteriémies à BNG • Infections à CG+ mais pas les bacteriémies • L’utilisation d’antibiotiques en probabiliste • Allogreffe • Pas de données • A débuter avec la chimio et jusqu’à: • Sortie d’aplasie ou • Début d’une ATB probabiliste ?

  26. Risques de cette politique • Sélection de BGN FQ-R • Dissémination autres patients/unités/germes • Baisse de la « résistance à la colonisation » • Risque accru Clostridium difficile • Autres germes entériques • Perte d’une classe pour le traitement probabiliste

  27. Posaconazole et prophylaxie: Induction de LAM et SMD Randomisée – non aveugle Evaluation à J100 Posaco (200 x3) 304 2% 1% 2% 16% Fluco ou Itra 298 8% 7% 5% 22% P - 0.0009 0.0001 0.012 0,048 Patients Prouvée/probable IFI Aspergillose invasive Décès « fongiques » Décès toutes causes Médiane de traitement/posaco: 23 j Fréquence des effets indésirables comparable Cornely et al.N Engl J Med 2007; 356: 348-59

  28. Prophylaxie antifongique et LA • Vorico vs placebo - Vereshild JI 2007 • 25 Pts • Infiltrats pulmonaires à j21: 0 vs 33% (p=0.06) • Stoppé devant résultats essai précédent • Fluconazole: • Winston AIM 93 – 256 pts - NS IFI/mortalité • nombreuses études à résultats similaires • Ambisome inhalé (12,5mg 2x/S) vs placebo • + fluco dans les 2 groupes Rijnders CID 2008 • 4% vs 14% (p=0.005)

  29. Posaconazole et prophylaxie: Induction de LAM et SMD • Analyse critique • Pas de données sur qualité du traitement de l’air/environnement • Fréquence élevée d’IFI dans le groupe contrôle • En aveugle pour les évaluateurs mais pas pour les investigateurs • Présenté dans MM comme réservé aux inductions /rattrapage/1ère rechute mais • La discussion parle de « à chaque cycle de chimio… »

  30. Prophylaxie antifongique et allogreffe • Prévention primaire par FLUCONAZOLE recommandé (AI) pour allogreffe: • Incidence: AVANT APRES 15-25 % <5 % Goodman et al. NEJM 1992

  31. Posaconazole et prophylaxie: Allogreffe et GVH85% ≥ J30 post transplant: Principalement post aplasie Evaluation à J112 post tt Posaco (200 x3) 301 5.3% 2.3% 1% 25% Fluco 299 9% 7% 4% 28% P - 0.07 0.006 0.046 NS Patients Prouvée/probable IFI Aspergillose invasive Décès « fongiques » Décès toutes causes Médiane de traitement/posaco: 111 j Fréquence des effets indésirables comparable Ullmann et al. N Eng J Med ; 2007, 356 : 335-347.

  32. ECIL Allogreffe Posaconazole 200 mg x3 po: AI Fluconazole 400 mg x1 iv/oral: AI Itraconazole 200 mg IV puis sol orale 200 mg x2: BI Micafungine 50 mg x1 iv: CI Polyene iv: CI Induction de leucémie aigue Posaconazole 200 mg x3 po: AI Fluconazole 50-400 mg x1 iv/oral: CI Itraconazole sol orale 2.5 mg/kg x2: CI Candines iv: pas assez de données Polyène iv: CI IDSA Posaconazole Allogreffe médullaire et GVH AI LAM et SMD à haut risque AI Itraconazole Limites: absorption/toxicité Sous populations de patients à déterminer Allo: GVH et > 1 mg/kg CTCD ou SAL ou anti TNF LAM: si > 1 induction, ou rechute ou réfractaire Mais aussi Transplantés pulmonaires CTCD forte dose prolongés Granolumatose chronique Prophylaxie primaire

  33. Prophylaxie secondaire • ECIL • Pas de recommandations en l’absence d’essai randomisé controlé • IDSA • Indication si nouvelle période d’ID: A3 • Triazolés • Voriconazole • Posaconazole • Itraconazole • Ampho B liposomale

  34. Prophylaxie HSV • HSV-: • Pas de prophylaxie • HSV+ greffe ou LA: • Prophylaxie jusqu’à 3-5 semaines post chimio/greffe minimum • Produits • Acyclovir 250 mg/m2 or 5 mg/kg q12h iv • Acyclovir 3x200 mg/j a 2x800 mg/j po (AI) • Valaciclovir 2x500 mg/j po (AII) ECIL2 - 2007

  35. Prophylaxie VZV • Minimisation exposition • Varicelle: pas de prophylaxie systématique • Ig spécifique ou tt post exposition si VZV- et contage • Zona • Prophylaxie pour allogreffe • 1 an min (plus si GVH) • acyclovir (800mgx2) ou valacyclovir (500 mg 1-2/j) ECIL2 - 2007

  36. Prophylaxie CMV • Non systématique • Valacyclovir • Monitorage tt préemptif ECIL2 - 2007

  37. Prophylaxie PCP Prévention (CDC 2000): Trimethoprime-Sulfamethoxazole pendant au moins 6 mois post-greffe A continuer si persistance de l’immunosuppression et/ou GvH

  38. Leucémies lymphoides chroniques

  39. Nouveaux traitements = nouveaux risques • Fludarabine – anti CD52 (mabcampath) • Lymphopénie CD4 prolongée (6-12 mois après dernière cure) • Prophylaxies à poursuivre 6 mois après arrêt • PCP/Toxo: bactrim • HSV/VZV: valacyclovir • CMV: plutôt traitement préemptif • Inf fongiques: pas de prophylaxie • HVB: lamivudine • BK latent: inh/rifam

  40. Tumeurs solides, lymphomes, myélomes

  41. Prophylaxie antibactérienne • 1 gros essai randomisé double aveugle • 1500 patients, sein, poumon, testicule, lymphôme • Levofloxacine vs placebo • Diminution absolue du risque de • Premier épisode fébrile: 4.4% • Tous épisodes fébriles 4.4% • Infection probable pendant le premier cycle 5.4% • Hospitalisation 3.6% • 35 patients (/750) sous lévofloxacine ont évité 1 épisode fébrile • Pas de différence significative sur: • Sepsis: 1% Lévo – 2% PCB • Décès: 0,5% dans chaque groupe • Un épisode fébrile est évité en traitant 70 patients (par cycle) • Pas d’évaluation des résistances Cullen et al NEJM 2005;353:988-98.

  42. Greffe d’organe solide

  43. Infections après transplantation

  44. Prophylaxies antifongiques et greffes d’organes • Peu d’essais randomisés • Attitudes variables selon les centres • IDSA CID 2004 • Foie: Fluco: si ≥ 2 FDR, • AST AJT 2004 • Foie fluco si FdR levures, AMB-L si FdR asperg • Poumon: Amb-D ou AmB-L en aérosols, AmB-L iv 1/sem voire azolé po • Cœur: pas de prophylaxie recommandée • Pancréas: fluco • Intestin: anti levures

  45. 3 mois 6 mois 50% 40% 45% 30% incidence de maladie à CMV 45% 16% 6 mois 20% 10% 3% 3 mois 0% Placébo Valacyclovir Prophylaxie HSV/VZV en Tx rénale Effet rebond Baisse des infections herpétiques de 67 % (R-) et 84 % (R+) Baisse des infections opportunistes de 49 % (R-) Baisse de l ’incidence du rejet aigu (R-) Lowance, NEJM, 1999

  46. Prophylaxie CMV et transplantation • Ganciclovir IV • T hépatique (Winston Lancet 1995) • Infection CMV: 38 vs 5% (p<0.0001) • Maladie CMV: 10 vs 0,8% (p<0.0001) • Ganciclovir oral • T hépatique (Gane Lancet 1997) • Infection CMV: 51.5 vs 24.5% (p<0.001) • Maladie CMV: 18.9 vs 4.1% (p<0.001) • Valaciclovir • T rénale (Lowance NEJM 1999) • Maladie CMV R+: 6 vs 1% (p<0.003) • Maladie CMV D+R-: 45 vs 16% (p<0.0001)

  47. Prophylaxie CMV et transplantation Kalil Ann Intern Med 05 Hodson Lancet 05

  48. Prophylaxie CMV et transplantation • Recommandations : • Toute greffe si D + / R -: Valganciclovir po. • R+ et induction avec lymphopéniant • Ganciclovir iv / Durée : 100j • TT préemptif /AG-PCR Chmiel C, Clin Infect Dis.2008

  49. Cas particuliers • Patient venant d’une zone d’endémie parasitaire • Ivermectine po (anguillulose…) • Donneur porteur d’une infection bactérienne • Pas de contre-indication à la transplantation • Qu’elle touche ou non l’organe à greffer • Continuer le traitement chez le receveur si ATB inadaptée et/ou < 48 heures • Décontamination digestive • ATB non absorbables • Controversé

  50. Vaccination de l’immunodéprimé Wyplosz MMI 09 • En général • Vaccins inactivés (DTPC, Pnc, grippe, HVB) • Possibles tout le temps (eviter 6 mois post greffe) • Délai 6-12 mois si greffe (Diminution de la réponse vaccinale) • Vaccins vivants (ROR, fièvre jaune, varicelle, BCG…) • Idéalement les faire avant greffe/anti TNF… • Contre indiqués après sauf besoin impérieux • Envisageables si CD4 >500 • Vacciner l’entourage • Recommandations CDC-IBMTR-EBMT-NDMR-IDSA en cours d’écriture

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