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Cytokine - Eigenschaften -

Cytokine - Eigenschaften -. Polypeptide mit geringer molekularer Masse ( <200 As) biologische Wirkung im nano- picomolaren Konzentrationen werden nicht gespeichert sondern nach Stimulation synthe- tisiert und sezerniert entfalten ihre Wirkung an einer grossen Zahl unterschiedlicher

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Presentation Transcript

  1. Cytokine - Eigenschaften - • Polypeptide mit geringer molekularer Masse ( <200 As) • biologische Wirkung im nano- picomolaren Konzentrationen • werden nicht gespeichert sondern nach Stimulation synthe- • tisiert und sezerniert • entfalten ihre Wirkung an einer grossen Zahl unterschiedlicher • Zelltypen (pleiotrope Signalmolküle) • - zentrale Regulatoren der Immunantwort • wirken (auto-, para-, oder endokrin) über die • Bindung an spezifische Rezeptoren auf der Zielzelle • - Wirkung oft an direkte Zell-Zell Kontakte gebunden

  2. Cytokine - Einteilung - • bekannte Cytokine (Familien) sind: • Interleukine (IL) • Interferone (INF) • Kolonie-stimulierende Faktoren (CSF) • Erythropoetin (EPO) • Wachstumshormon (GH) • Tumor Nekrosis Faktor a (TNFa)

  3. Cytokine - Einteilung - • bekannte Cytokine (Familien) sind: • Interleukine (IL) • Interferone (INF) • Kolonie-stimulierende Faktoren • Erythropoetin (EPO) • Wachstumshormon (GH) • Tumor Nekrosis Faktor a (TNFa) • keine ausgeprägte Sequenzhomologie • Einteilung nach ihrer sekundär- und tertiär Struktur: • a-Helix Cytokine: IFNa, INFb, IL-2 – IL-7, G-CSF, M-CSF, PDGF • b-Faltblatt Cytokine: IL-1a, IL-1b, TNFa • a+b Cytokine: IL-8 und INFg

  4. Cytokine - Bildung - Zellen des Immunsystems: - B-Zellen - T-Zellen - Monocyten/Makrophagen - Neutrophile Zellen - Natural Killer Cells (NK) - Mastzellen - Eosinophile - breites Spektrum der Cytokin Produktion !!

  5. Cytokin-Netzwerk in Zellen des Immunsystems gegenseitige Beinflussung in der Cytokinfreisetzung Bitte auswendig lernen!!

  6. Cytokine - Bildung - Andere Zelltypen - Fibroblasten (IL-6, IL-11) - Hepatocyten (IL-6) - Epithelzellen (IL-1a/b) - Neuronale Zellen (IL-1a/b) - Keratinocyten (IL-6, IL-1b) Zellen des Immunsystems: - B-Zellen - T-Zellen - Monocyten/Makrophagen - Neutrophile Zellen - Natural Killer Cells (NK) - Mastzellen - Eosinophile

  7. Cytokinrezeptoren - Strukturprinzipien und Signalwege - Immunglobulin-ähnliche Domäne Fibronektin-ähnliche Domäne mit konservierten Cystein-Resten Fibronektin-ähnliche Domäne mit konservierten WSXWS-Motiv Transmembrandomäne intrazelluläre Domäne IL-6 Rezeptor Familie

  8. IL-6 Rezeptor Familie

  9. IL-6 Rezeptor Familie Ciliary-Neutrophic-Factor-Receptor

  10. IL-6 Rezeptor Familie Leukaemia-Inhibitory- Factor Receptor

  11. IL-6 Rezezeptor Familie Oncostatin M Rezeptor

  12. IL-6 Rezeptor Familie Gycoprotein 130

  13. Cytokine der IL-6 Familie - 4 a-Helix-Topology -

  14. Akut-Phase - Cytokin-vermittelte negative Entzündungsregulation -

  15. IL-6 Rezeptor Familie - Ligand-induzierte Heterooligomerisierung - IL-6 IL-11 LIF CT-1 CNTF OSM OSM - gemeinsames Strukturmerkmal aller Rezeptoren: Rekrutierung von gp130 in den Rezeptorkomplex

  16. Signalwege der Cytokinrezeptoren der IL-6 Rezeptor Familie - Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren -

  17. Signalwege der Cytokinrezeptoren der IL-6 Rezeptor Familie - Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren -

  18. Signalwege der Cytokinrezeptoren der IL-6 Rezeptor Familie - Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren -

  19. Janus-Kinasen - zentrale Signalmoleküle des IL-6 Rezeptor Signalwegs - Janus: Doppelköpfiger römischer Gott

  20. Janus-Kinasen - zentrale Signalmoleküle des IL-6 Rezeptor Signalwegs - - 4 verschiedene Jaks: Jak1-3 und Tyk2 - Jak1-2 und Tyk2 sind ubiquität exprimiert, Jak 3 in hämapoetischen Zellen - Tyrosinkinase MW 120-140 kDa - Domänen JH3 - JH7 sind für die Assoziierung mit Rezeptor verantwortlich - Funktion JH2 Domäne ??? - Tyrosine in Tyrosin-Kinase Domäne sind für Aktivierung/Aktivität essentiel

  21. Signalwege der Cytokinrezeptoren der IL-6 Rezeptor Familie - Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren - 1. Ligandabhängige Rekrutierung von gp130/JAK

  22. Signalwege der Cytokinrezeptoren der IL-6 Rezeptor Familie - Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren - 2. Trans-Phosphorylierung der Jaks P P

  23. Signalwege der Cytokinrezeptoren der IL-6 Rezeptor Familie - Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren - 3. JAK-Phosphorylierung von gp130

  24. Signalwege der Cytokinrezeptoren der IL-6 Rezeptor Familie - Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren - 1. STAT-Signalweg 4. Rekrutierung von Stats

  25. Signal-Tranducer-Aktivator of Trancription (STATs) - zentrale Signalmoleküle des IL-6 Rezeptor Signalwegs - - Transkriptionsfaktoren - 7 verschiedene STATs (1-4, 5a und 5b,6) wurden kloniert - konstitutiv im Cytosol, mit Ausnahme von STAT4 ubiquitär exprimiert - 750 - 800 As.

  26. Signal-Tranducer-Aktivator of Trancription (STATs) - zentrale Signalmoleküle des IL-6 Rezeptor Signalwegs - Ausbildung von STAT-Komplexen - Transkriptionsfaktoren - 7 verschiedene STATs (1-4, 5a und 5b,6) wurden kloniert - konstitutiv im Cytosol, mit Ausnahme von STAT4 ubiquitär exprimiert - 750 - 800 As.

  27. Signal-Tranducer-Aktivator of Trancription (STATs) - zentrale Signalmoleküle des IL-6 Rezeptor Signalwegs - - regulatorische Phosphorylierungsstellen - Transkriptionsfaktoren - 7 verschiedene STATs (1-4, 5a und 5b,6) wurden kloniert - konstitutiv im Cytosol, mit Ausnahme von STAT4 ubiquitär exprimiert - 750 - 800 As.

  28. Signal-Tranducer-Aktivator of Trancription (STATs) - zentrale Signalmoleküle des IL-6 Rezeptor Signalwegs - - Transkriptionsaktivierung - Transkriptionsfaktoren - 7 verschiedene STATs (1-4, 5a und 5b,6) wurden kloniert - konstitutiv im Cytosol, mit Ausnahme von STAT4 ubiquitär exprimiert - 750 - 800 As.

  29. Signal-Tranducer-Aktivator of Trancription (STATs) - zentrale Signalmoleküle des IL-6 Rezeptor Signalwegs - - Bindung phosphorylierter Tyrosinreste - Transkriptionsfaktoren - 7 verschiedene STATs (1-4, 5a und 5b,6) wurden kloniert - konstitutiv im Cytosol, mit Ausnahme von STAT4 ubiquitär exprimiert - 750 - 800 As.

  30. Signalwege der Cytokinrezeptoren der IL-6 Rezeptor Familie - Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren - 5. Bindung an gp130-P über SH2-Domäne

  31. Signalwege der Cytokinrezeptoren der IL-6 Rezeptor Familie - Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren - 6. Phosphorylierung an regulatorischem Tyrosin durch JAK

  32. Signalwege der Cytokinrezeptoren der IL-6 Rezeptor Familie - Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren - 7. Ausbildung von STAT-Dimeren

  33. Signalwege der Cytokinrezeptoren der IL-6 Rezeptor Familie - Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren - 8. Translokation des STAT-Dimers in den Kern

  34. Signalwege der Cytokinrezeptoren der IL-6 Rezeptor Familie - Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren - 10.Transkriptionsaktivierung durch Transaktivierungsdomäne 9. Bindung an den Promotor von Zielgenen über DNA-Bindungsdomäne

  35. Signal-Tranducer-Aktivator of Trancription (STATs) - zentrale Signalmoleküle des IL-6 Rezeptor Signalwegs - - Transkriptionsfaktoren - 7 verschiedene STATs (1-4, 5a und 5b,6) wurden kloniert - konstitutiv im Cytosol, mit Ausnahme von STAT4 ubiquitär exprimiert - 750 - 800 As. - STAT-Erkennungs-DNA-Sequenz: TTN5AA - STAT-regulierte Zielgene: Akut-Phase-Proteine (APP): z.B. a2-Makroglobulin, TIMP-1 Transkriptionsfaktoren: z.B. jun und fos

  36. Signalwege der Cytokinrezeptoren der IL-6 Rezeptor Familie - Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren - 2. MAPK-Signalweg Bindung von Adaptoren mit SH-2 Domäne

  37. Signalwege der Cytokinrezeptoren der IL-6 Rezeptor Familie - Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren - Adaptorkomplex

  38. Signalwege der Cytokinrezeptoren der IL-6 Rezeptor Familie - Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren - Aktivierung von Ras

  39. Signalwege der Cytokinrezeptoren der IL-6 Rezeptor Familie - Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren - Aktivierung von Raf

  40. Signalwege der Cytokinrezeptoren der IL-6 Rezeptor Familie - Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren - Aktivierung von MAPK-Weg

  41. Signalwege der Cytokinrezeptoren der IL-6 Rezeptor Familie - Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren - Aktivierung von TF durch Phosphorylierung

  42. Signalwege der Cytokinrezeptoren der IL-6 Rezeptor Familie - Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren - MAPK-Signalweg STAT-Signalweg

  43. Negative Kontrolle des IL-6 Rezeptor Signalweges 1. Herabregulation des IL-6 Rezeptors durch Endocytose

  44. Negative Kontrolle des IL-6 Rezeptor Signalweges 2. Inhibition der IL-6 Rezeptor Signalkette durch neg. Feedbackloop Inhibition der JAKs SOCS = Supressor of Cytokine Signalling

  45. Cytokinrezeptoren - Strukturprinzipien und Signalwege - Immunglobulin-ähnliche Domäne Transmembrandomäne intrazelluläre Signaltransduktion IL-1/Toll-like Rezeptor Familie

  46. Toll  Homolog zum IL-1R in Drosophila melanogaster • IL-1/IL-1 Rezeptor: • - Schlüssel-Aktivator der zellulären Antwort gegenüber Gram-positiven und Gram-negativen Bakterien (LPS, bakterielle Lipoproteine) und der • Entzündung • - proinflamatorisches Cytokin • Effektor der Genexpression von ca. 150 Genen: • → Interleukine wie IL-6, IL-8 • → Cylooxygenase 2 (Prostaglandinsynthese) • → induzierbare NO-Synthase (iNOS)

  47. Toll  Homolog zum IL-1R in Drosophila melanogaster IL-1/IL-1 Rezeptor: - Schlüssel-Altivator der zellulären Antwort gegenüber Gram-positiven und Gram-negativen Bakterien (LPS, bakterielle Lipoproteine) und der Entzündung - proinflamatorisches Cytokin - Effektor der Genexpression von ca. 150 Genen Spaetzle/Toll: Aktivator des Drosophila Transkriptionsfaktors Dorsal Funktionen in Drosophila: - Festlegung der Dorsal/Ventral Polarität in der Embryoentwicklung - antimikrobielle/antifungizide Funktion in Drosophila

  48. IL-1R / Toll-like Rezeptor Familie Leucin-reiche Domäne Immunglobulin-ähnliche Domäne Toll-like/IL-1 Rezeptor Domäne

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