Nöral tüp gelişimi ve defektleri

1. Nöral tüp gelişimi ve defektleri Fadime MUTLU İÇDUYGU

2. Embriyolojik Gelişim • İnsan embriyosunun gelişiminde toplam 23 adet evre olup, her bir evre ortalama 2-3 gün sürmektedir. • Embriyolojik evre ortalama 60 gün sürmekte ve sonunda 30 mm uzunluğuna erişen embriyo fetal döneme girmektedir. • İşte bu embriyolojik dönemde sadece zigottan öncelikle ana hatları ile ekdoderm, endoderm ve mezoderm tabakası oluşarak, bu tabakalardan da ana hatları ile sistemler ve bölümleri oluşmaktadır.

4. Embriyolojik Gelişim • Santral sinir sistemini örnek verecek olursak, 2. embriyolojik haftanın başında ana hatları ile 3 tabaka oluşmuş iken, 8. haftanın sonunda, santral sinir sistemi ana hatları ile oluşmuş ve hatta internal kapsül (beyaz maddede yeralan caudate nucleus ve thalamus’u lenticular nucleus dan ayıranbölge), putamen gibi özel yapılar seçilir hale gelmiştir. • İşte bu ana hatları ile sistem parçalarının oluştuğu dönemde meydana gelebilecek aksaklık, konjenital bozukluklara neden olmaktadır.

7. Embriyolojik Gelişim • İkinci haftanın başında oluşan 3 tabakadan ekdoderm deri ve sinir sistemini • Mezoderm, iskelet, kas sistemleri ve bağ dokusunu • Endoderm ise sindirim, solunum ve genitoüriner sistemlerini oluşturur • Dolayısı ile spinal kord ekdodermden, çevre spinal kanal ise mezodermden oluşmaktadır.

8. Nöral Tüp Gelişimi • Üçüncü embriyolojik hafta içerisinde, embriyonun dorsal(sırt kısmı) orta hattında bulunan ekdoderm kalınlaşmaya başlar ve nöral tabakayı (neural plate) oluşturur. • Bu tabakanın her iki lateral (yan) sınırı yükselti yaparak ortalarında boylu boyunca uzanan çukurumsu oluk oluşumuna neden olurlar. İşte bu tabaka lateralinde oluşan yükseltiler nöral katlantı (neural fold), ortadaki oluk ise nöral oluk (neural groove) olarak adlandırılır.

9. Nöral Tüp Gelişimi • İşte bu oluşan nöral oluk, lateralinde yükselti olarak bulunan nöral katlantıların mediale(ortaya) doğru yaklaşarak birleşmesi ile silindir şeklinde kapanır ve nöral tüpü (neural tube) oluşturur. • Nöral tüp oluşumu 4. embriyolojik haftanın ortalarında tamamlanmıştır. • Daha sonra bu nöral tüp, rostral(gaga şeklinde yapı) kısımda farklılaşarak beyin ve beyinciği oluşturacak, diğer ve kaudal(kuyruk kısmı) kısımlar ise spinal kordu oluşturacaktır.

10. Nöral tüp hücrelerinin resmi

12. Nöral Tüp Gelişimi • Nöral tüp içerisinde kalan kanalın rostral kısımları ventrikülleri, diğer kısımları da santral kanalı oluşturacaktır. • Bir diğer önemli noktada, nöral oluk oluştuğu sırada her iki tarafında yer alan nöral katlantıların apikal (uç)bölgesinden ayrılan bir kısım hücre topluluğu göç ederek, oluşmaya başlayan nöral tüpün dorsolateral bölgesine yerleşirler. Bu yerleşerek oluşturduğu bölgeye nöral crest denir ki, bu hücreler daha sonra farklılaşarak, spinal ve kranial sinirlerin duyu ganglionlarını ve otonom sinir sistemi ganglionlarını oluşturacaklardır.

13. Nöral Tüp Gelişimi • Spinal kord kabaca bu şekilde ana hatları ile oluşurken, çevre mezodermden nöral tüp çevresine göç eden hücrelerde farklılaşarak, spinal kanalı ve çevre kas ve bağ dokusunu oluşturacaklardır. • Bu gelişim devam ederken, embriyolojik spinal kordun iç yan yüzünde boylu boyunca uzanan bir yarık oluşur ki bu yarık sulkus limitans olarak isimlendirilmiştir.

14. Nöral Tüp Gelişimi • Sulkus limitansın anteriorunda kalan kısım bazal plate, posteriorundaki kısım ise alar plate olarak isimlendirilir. • Erişkin spinal kordun adeta basit bir kopyası olan ön kısımdan motor sinir hücreleri, posteriordan ise duyu sinir hücreleri gelişecektir. • Bu ana temel yapı daha sonra farklılaşarak erişkin spinal kord şeklinde organize olmaya başlayacak ve sinir hücrelerini içeren gri madde santral kanal çevresinde toplanarak merkezi çevrelerken, daha dış kısmı aksonal komponentten oluşan ak madde çevreleyecektir.

15. Nöral Tüp Gelişimi • Tüm bu 4. haftanın sonuna kadar bahsettiğimiz olaylar primer nörilasyon olarak adlandırılıp, bu hafta içerisinde başlayan spinal kordun distal kısımları olan kauda equina ve liflerinin oluşumu başlayacak ve bu evre de sekonder nörilasyon evresini oluşturacaktır. • Sekonder nörilasyon evresinde nöral tüpün kaudale doğru uzaması sekonder nörilasyonun ilk evresi olan kanalizasyonu oluşturur.

16. Nöral Tüp Gelişimi • Nöral tüpün distalindeki kaudal hücre kütlesi kuyruk şeklinde uzanır. Bu oluşum gerçekleşirken çok sayıda lümen ve epandimal topluluklar filum terminale içinde organize olurlar ve distal konus medullaris meydana gelir. • Bu kabaca oluşan distal spinal kord, 38. günde kaudal nöral tüpün lümeninde azalma yani retrogresif diferesiasyon ile, distal konus medüllarisi, filum terminaleyi ve santral kanalın son halini almasına neden olur.

18. Nörülasyon işlevinde nöral plağı oluşturan hücrelerin içinde adeta bir kas gibi çalışan AKTİN ve MİYOZİN liflerinin kasılması sonucunda, nöral plak ortası çukurlaşır. Nöral oluk dediğimiz yapı ortaya çıkar. Katlanma devam ederken nöral oluk kenarları (Nöral Krista) karşılıklı gelir, karşılıklı gelen hücreler FİBRONEKTİN adı verilen (Heparin sülfat, Kondroidin Sülfat vb..) hücre yapıştırıcılar tarafından yapıştırılaral nöral tüp ortaya çıkar. • İki ucu açık olan bu tüpün öndeki açıklığı ANTERİOR NÖROPOR, hamileliğin 24-25. günlerinde, POSTERİOR NÖROPOR adını verdiğimiz arkadaki açıklıkta 25-26. günlerde kapanır. Nöral tüp kapanma anomalileri genelde bu süreçteki hatalı gelişmelerden oluşur.

19. Ektoderm BMP-4(bone morphogenetic proteins) adı verilen ve TGF-β ailesine mensup sinyal molekülleri ile yüklüdür ve bu moleküller ektodermden nöral sistem yerine deri gelişimini sağlar ve bu molekülün yokluğunda nörolizasyon başlar ve deriden çok sinir sistemi ektodermden köken almaya başlar.Mezodermden ise bu molekülleri inhibe eden noggin, chordin, and follistatin adlı moleküller salgılanır.

20. Bu maddelerin salınmasına ektodermin ilk yanıtı hücrelerin şeklinin değişmesi ve silindirik şekle dönüşmesidir. Daha sonra dorsal kısımda apikal sıkışma başlar ki bu da ektodermin çöküntü yapmasına neden olarak nöral kıvrımların ve bunların birleşmesiyle nöral tüpün oluşmasını sağlar.

23. Nöral Tüp Defektleri • İnsandaki nöral tüp adı verilen yapı beyin dokusundan başlayıp, boylu boyunca omuriliği de içine alacak şekilde aşağı doğru uzanan bir yapıdır. Bu yapı, döllenmeden sonraki 3. ile 4. hafta arasında(bazı kaynaklarda 2. ile 3. hafta) gelişimini tamamlar. • Gelişimin her hangi bir nedenle sorunlu olması, tüpün herhangi bir bölgesinin açık kalmasına neden olur ki bu sorun nöral tüpün kapanmasındaki kritik günler olan döllenmeden sonraki 23 ve 28. günler arasında meydana gelir ve bu durumda nöral tüp defekti (kusuru) oluşumuna yol açar. • Nöral tüp defektleri merkezi sinir sisteminin heterojen ve kompleks konjenital anomalileridir.

24. Nöral Tüp Defektleri • Nöral tüp defektleri (NTD) konjenital kalp hastalıklarından sonra en sık rastlanan ikinci doğumsal anomali çeşididir. • Türkiye'de yapılan bir araştırmada görülme sıklığı binde 3 olarak bulunmuştur. Bu oranın Avrupa genelinde binde 1, ABD'de ise binde 2 olduğu belirtilmektedir. • Daha önce NTD'li çocuğu olan çiftlerin ikinci çocuklarında NTD görülme olasılığı %2-3 olarak belirtilmektedir. Ayrıca bilinmeyen sayıda gebeliğin de NTD nedeniyle düşükle sonuçlandığı düşünülmektedir.

25. Nöral Tüp Defektleri • Nöral tüp defektleri embriyonel hayatın ilk haftalarında beyin, spinal kord ve omurgada kapanma hatası sonucu ortaya çıkan bir grup beyin ve spinal kord anomalisidir. • Normalde nöral tüpün kapanması aynı anda beş değişik yerde , hem baş hem de kuyruk yönüne doğru düzensiz olarak gerçekleşmektedir. Tüpün baş bölgesindeki açıklık fertilizasyonun 25. gününde, kuyruk ucundaki açıklık ise 27. günde kapanmaktadır.

30. Nöral tüp defekti çeşitleri • Anencephaly • Spina Bifida Sipina Bifida Occulta Meningosel Meningomiyelosel • Encephalocele • Iniencephaly • Craniorachischisis Ensık karşılaşılan NTD türleri

31. Anencephaly: Döllenmeden sonraki 23-26. günler arasında nöral tüpün başa yakın kısmındaki kapanma bozukluğu sonucu ortaya çıkan, beyin, kafatası ve kafatası derisinin büyük bir kısmının yokluğu ile sonuçlanan nöral tüp defektlerinden biridir. • Bu hasatlıkla doğan çocuklarda ön beynin yokluğu sözkonusudur. Varolan beyin dokusu ise kemik ve deri ile kaplı değildir. • Anencephaly li bebekler genellikle kör sağır ve bilinçsiz doğarlar ve acı hissetmezler

32. Tanı: Anensefali genellikle doğumdan önce yapılacak ultrason ile teşhis edilebilir. Bunun yanı sıra maternal serum alfa feto protein taraması ve ayrıntılı fetal ultrason anensefali ve sipina bifida gibi nöral tüp defektleri taramasında yararlı olabilir. • Prognoz: Anencephaly li bebekler için standart bir tedavi yoktur ve etkilenmiş bebeklerde prognoz oldukça kötüdür. Anencephaly li oguların %55 i düşükle sonuçlanmamakla beraber bebeklerin çoğu doğumda yaşamazlar veya birkaç saat içinde kalp ya da solunumun durması gibi sebeplerden yaşamlarını yitirirler.

33. Görülme sıklığı: ABD’ de her yıl yaklaşık 1000-2000 anencephaly li bebek doğmaktadır ve araştırmalar kız bebeklerin erkeklere oranla daha fazla etkilendiği göstermiştir.

34. Anencephaly li bir bebek

37. Spina Bifida: Omurga boyunca meydana gelen kapanma hataları sonucu ortaya çıkan nöral tüp defektleridir. Üç çeşidi vardır: Spina Bifida Occulta: • Occulta latincede gizli anlamına gelmektedir. Spina bifidanın en hafif formudur. Genellikle herhangi bir belirti vermez. Omurgayı oluşturan kemiklerin bir ya da birkaçında küçük defekt ya da defektler bulunur. Omurilik ve sinirler normaldir. • Kişiler genelde kendilerinde bulunan bu durumun varlığından habersizdirler. Tek belirti defektin olduğu bölgede (örneğin belde) cilt üzerinde aşırı bir kılllanma, gamze, lipom ya da doğum lekesinin olmasıdır. Tanı genelde başka bir nedenden dolayı çekilen omurga röntgeni esnasında şans eseri konur.

39. Bazı radyografik araştırma çalışmalarında sırt ağrısı ile Spina bifida occulta arsında bağlantı olduğu söylenirken bazıları bağlantısız olduklarını söylemişlerdir. • Yine bazı çalışmalar Spina bifida occulta nın çok masum olmadığını ve sırt ağrısı olan bireylerden Spina bifida occulta sı olanların durumunun olmayanlara kıyasla kötüye gittiğini savunmaktadırlar.

40. Meningocele: Spina bifida nın en az rastlanan türü posterior meningocele dir(meningeal cyst).Posterior meningocele de bazı omurların dış yüzleri açıktır ve omuriliği çevreleyen zarlar burdan dışarı doğru fıtıklaşır. Kist şeklinde görünen bu yapı beyin ve omuriliği çevreleyen ve koruyan serebrospinal sıvı da içerir..Bu kistik görünümlü yapının boyutları değişken olabilir ve normal gelişimi sağlamak için ameliyat ile çıkartılabilir.

41. Anterior meningocele de yine bazı omurların iç yüzleri etkilenmiştir ve kist retroperitoneum (peritoneum un arkasında kalan anatomik boşluk) ya da presacral boşluğa(pelvis in içinde rectum un arkasında, coccyx ve sacrum un önünde yeralan boşluk) doğru gelişir.

42. Meningocele li bir bebek Anterior meningocele

43. Meningomyelocele (Spina bifida cystica): Spina bifida nın en ciddi ve en çok rastlanan türüdür. Fıtıklaşan kistin içinde meningoselde bulunan zarların yanısıra sinir kökleri ve omuriliğin kendisi de bulunabilir. • Bazen kist olmaz ancak omurilik kendisi tamamen fıtıklaşabilir. Omuriliği çevreleyen sıvı dışarıya kaçabilr. Açıklık cerrahi olarak kapatılmadığı sürece, etkilenmiş bebekler enfeksiyon açısından büyük risk altındadırlar. Cerrahi tedaviye rağmen bazı bebeklerde değişik derecelerde bacak felci, idrar ve gayta tutamama problemleri görülebilir.

44. Myeloschisis li (fıtıklaşmış sinir dokunun deri ve meningeal zarlarla sarılı olmadığı tamamen çıplak olduğu yapı) spina bifida meningomyelosel in en şiddetli halidir. Bu defektte nöral katlantılar birbirine kavuşamaz ve spinal kord u açık bırakacak şekilde kaynaşırlar ve ilgili bölge üzerinde deri veya zar bulunmayan düzleşmiş ve katmanlı bir sinir doku kitlesi olarak görülür. Bu sinir ve dokuların dışarı açık olması bebeği hayatı tehdit edici enfeksiyonlara açık hale getirir.Spinal kord un kaynaşmayan elementleri doğumdan hemen sonra ameliyat edilerek kas ve deri ile kaplanabilir.

45. Kord seviyesinde gelişen tam olarak kapanmamış spinal kord ve sinirler ya zarar görmüş ya da düzgün şekilde gelişmemiştir. Bunun sonucu olarak spinal kord defektinin olduğu noktanın altında çeşitli derecelerde paralysis(felç) ve duyu kaybı vardır. • Bu yüzden defekt ne kadar ciddi ise paralysis ve duyu kaybı da o kadar ciddidir. Kişiler ambulatuvar (hastaneye yatmasını gerektirmeyen) problemlere, duyu kaybına, kalça, dirsek ve ayak deformitelerine ve kas tonusu kaybına sahip olabilirler. Lezyonun yerleşim yerine bağlı olarak sırtın aşağı kısmından köken alan yoğun ağrı olabilir ve bu ağrı bacaklara ve dirseğin arka kısmına kadar inebilir.

46. Etkilenmiş çocuk ve yetişkinlerin çoğu barsak ve mesane nin kontrolü ile ilgili problemler yaşayabilirler ve sonuç olarak idrarını ya da dışkısını tutamama gibi problemlerle karşılaşabilirler. Çünkü bu fonksiyonları kontrol eden sinirler spinal kord un aşağı kısımlarından köken alırlar. • Merkezi sinir sitemi olarak adlandırılan beyin ve omurilik hem koruyucu zarlar ile çevrilidir hem de etraflarında serebrospinal sıvı olarak adlandırılan bir sıvı bulunur. Bu sıvının normal dolaşımını yapamaması sonucu hydrocephaly denilen kafa boşluğu içinde sıvı toplanması ortaya çıkar. Spina bifida'lı bebeklerin birçoğunda hidrosefali de bulunur.

48. Spina bifida lı birçok kişi cerebellum ile alakalı bir anormallik olan ve Arnold Chiari II Malformasyonu (cerebellar tonsiller ve medulla nın aşağı doğru yer değiştirmesi şeklindeki anormallik) olarak adlandırılan sorunla karşı karşıya kalacaktır. Etkilenmiş bireylerin beyinlerinin arka kısmı kafatasının arkasından boynun üst kısmına doğru kaymıştır.

49. Arnold Chiari II Malformasyonu

50. Myeloschisis 1.Spinous process2. Spinal cord3.Dura mater (Beyin ve omuriliğin dışındaki fibröz membran)4.Skin up to the neural tube defect