Docentes: Professor Doutor Paulo de Oliveira

1. Docentes: Professor Doutor Paulo de Oliveira Professor Doutor Fernando Capela e Silva “ e os seus segredos” Licenciatura: Biologia Humana Unidade curricular: Biologia do Desenvolvimento Discentes: Marlene Meira nº30320 Rita Fialho nº30236 Sara Reis nº30643 2013/2014

2. Pericitos • Células ramificadas alongadas com propriedades contracteis que envolvem as células endoteliais; • Possuem um corpo celular com núcleo e citoplasma de conteúdo reduzido; • Anatomicamente os pericitos estão localizados diretamente na parede do capilar e partilham a mesma membrana basal com as células endoteliais; • Só estão localizados na unidade neurovascular e a sua quantidade depende dos órgãos onde estão localizados.

3. Pericitos • Os pericitos estão ligados ao endotélio pelas junções gap (conexina-43) e pelas junções aderentes (N-caderina) • Possuem canais que permitem a transferências de nutrientes, metabolitos, mensageiros secundários e iões entre os dois tipos de células. • Servem como integradores, coordenadores e efetores vitais em muitas funções neurovasculares, incluindo a angiogénese, a formação e a manutenção da barreira hematoencefálica, estabilidade vascular e angioarquiteturae regulação do fluxo sanguíneo.

4. Pericitos: Origem no Sistema Nervoso Central

5. Pericitos: OrigemnosRins • Com origem na linhagem do gene FOXD1;

6. Pericitosnaorigem dos vasos

7. Sinalizaçãopericitos - endotélio

8. Sinalizaçãopericitos - endotélio

9. Função dos Pericitos Ao nível dos vasos, os pericitos regulam a permeabilidade, o diâmetro, a proliferação dos vasos e a proliferação das células endoteliais e a sua sobrevivência, tanto por sinalização parácrina como por contacto direto; Nas interações célula-célula e célula-matriz, os pericitos tem um papel essencial na contração, estabilização do vaso; Os pericitos são considerados angioreguladores, pois eles podem tanto estabilizar como promover a angiogénese; A sua importância na angiogénese é evidente, onde a perda de pericitos por endotélio está associado a um descontrolo da angiogénese; Muito importante é o facto da função dos pericitosdepender do tipo de estimulo que se dá, diferenciando-se em células de tecido onde se encontram;

10. Funções dos Pericitos Estabilidadecelular e angioarquitetura Deficiência em pericitos priva as células endoteliais de suporte vascular, levando a uma regressão vascular

11. Funções dos Pericitos Diâmetrocapilar e fluxosanguineo De uma forma semelhante aos grandes vasos sanguíneos dos músculos, os pericitosnos capilares podem conduzir a uma vasoconstrição ou a uma vasodilatação para regular o diâmetro vascular e o fluxo de sangue capilar. Para isto, os pericitos têm recetores tanto colinérgicos e adrenérgicos. A resposta β-adrenérgica dos pericitos leva ao relaxamento, enquanto que a resposta colinérgica é antagónica e produz contração. As substâncias “vasoativas” que se ligam aos pericitos são a angiotensina II e a endotelina I.

12. Funções dos Pericitos CrescimentoFolicular Vasos sanguíneos maduros são caraterizados por recrutar Pericitos Os pericitos são um componente estrutural fundamental para manter a integridade vascular nos vasos sanguineos Os pericitos estão presentes em todos os folículos pré-natais e na camada das células teca, sugerindo assim que os pericitos contribuem para a neovascularização e estabilização dos vasos sanguineos durante o crescimento folicular. A origem dos pericitos nos foliculos deriva da medula óssea e estão presentes na camada de células teca do pré-ovulatório, mas não nos folículos natais menores. Os pericitos do estroma estão a recrutar factores de crescimentos para o desenvolvimento folicular, mas não os da medúla óssea.

13. Funções dos Pericitos Rins Os pericitos renais podem ser classificados como glomerulares (células mesangiais e células das arteríolas aferentes do rim) ou como peritubulares (células da vasa reta descendente e capilares peritubulares); As células que expressam a renina são importantes no controlo da PA e da homeostase de fluidos electrolitos; Os pericitossintetizam renina durante o desenvolvimento; A angiotensina nos ratinhos faz com que a tensão baixe e que a renina fique suprimida; Em ratinhos incapazes de formar péptidos de angiotensina, a expressão da renina nos pericitos é maior; A expressão de renina aumenta, não só nos vasos sanguíneos mas nos pericitos, indicando que estes também estão sujeitas à inibição do complexo renina-angiotensina, logo os pericitos também estão implicados na regulação da pressão arterial.

14. Funções dos Pericitos Rins As células mesangiaissão pericitos especializados dos glomerulos dos rins , estas: • Fornecem apoio estrutural aos capilares glomerulares; • Controlam a filtraçaoglomeruralatravés da sua contração; • Alteram o local da resposta a uma lesões através das células proliferativas que fazem a remodelação da membrana; • Têm a habilidade para modificar respostas imunes inatas e adaptativas; • São importantes para o desenvolvimento, a estabilização e uma remodelação dinâmica dos vasos sanguíneos.

15. Funções dos Pericitos Barreirahematoencefálica Os pericitostêm a capacidade: • Formar e a manter a Barreira hematoencefálica, tanto no desenvolvimento como no cérebro adulto • Regulação da permeabilidade da barreira hematoencefálica • Regulação da circulação sanguínea em regiões cerebrais com atividade sináptica aumentada • Os pericitos cerebrais promovem a redução do transporte vesicular.

16. Funções dos Pericitos Reparaçãotecidualapósisquémia cerebral O papel dos pericitos na reparação do tecido neural foi obtido num estudo de modelos animais com isquémia cerebral experimental como modelo dos acidentes vasculares cerebrais. Este estudo demonstra-nos que os pericitos dão lugar aos neurónios na zona subgranular e a células da glia que estão em torno do hipocampo após uma isquemia induzida experimentalmente.

17. Funções dos Pericitos - Resumo

18. Pericitosassociados a Patologias Doençasneurodegenerativas • A deficiência de pericitosresulta numa perda inicial de pericitos do cérebro o que leva a duas vias paralelas das doenças neurodegenerativas: • Danificação da Barreira hematoencefálicacom a entrada de proteinas tóxicas do plasma para o cérebro; • Hiperperfusãoe hipoxia crónica. No caso da doença de Alzheimer demonstrou que os vários tipos das placas amiloides Aβem altas concentrações podem causar a morte dos células pericitos.

19. Pericitosassociados a Patologias GliomaMaligno Gliomas malignos – são os tumores primários no cérebro caraterizados por imunossupressões. Existem evidências que o CD90 e os pericitos possuem a capacidade de inibir células T, e que estas células para além do seu importante papel na vascularização de tumores, promovem imunossupressão em gliomas malignos e possivelmente em outras doenças cerebrais.

20. Pericitosassociados a Patologias Retinopatiadiabética É uma complicação debilitante dos diabetes de mellitus tanto tipo I como tipo II caraterizado por um perda precoce dos pericitos da retina, sendo que esta perda pode ser dividida em duas fases: • Não-proliferativa - em que os vasos começam a mostrar frequentemente microaneurismas inclinados para hemorragias intraretinais - esta deficiência dos pericitos acontece devido à redução da expressão genética do gene Pdgfbou pela excesso de expressão de angiopoietina2. -Retinopatia proliferativa - há uma excessiva proliferação de pericitosque leva à rutura dos vasos e à sequente hemorragia e separação da retina.

21. Pericitosassociados a Patologias Hemorragiaintraventricular neonatal A Hemorragia intraventricular neonatal é uma doença que causa morbidade e mortalidade em crianças prematuras. Pensa-se que a suscetibilidade da matriz germinal para hemorragia pode dever-se, parcialmente, à escassez de pericitos em zonas especificas o que resulta numa instabilidade vascular na angiogenese. Alguns estudos dizem que a hemorragia intraventricular neonatal pode ser devido à deficiência no sinal de TGF-B em zonas especificas. Cérebro normal Cérebro de menina de 18 meses nascida prematuramente com hemorragia intraventricular Ventrículos cerebrais representados azul

22. Pericitosassociados a Patologias Cancro Os pericitos e células semelhantes, pensa-se que estejam envolvidos no cancro como mediadores da angiogénesese metaplasia. A quantidade de pericitosnum tumor varia de acordo com o tecido onde o tumor se encontra. Os tumores com poucos pericitoscaraterizam-se por serem altamente vascularizados e com uma proliferação ativa de células endoteliais Por exemplo os carcinomas pancreáticos exibem uma densidade maior de pericitos, enquanto que carcinomas e glioblastomas renais mostram uma densidade menor de pericitos. Pensa-se que o recrutamento dos pericitosem tumores, em parte, pode ser derivado da sinalização de PDGF.

23. Marcadoresmoleculares para o estudo de pericitos • A diversidade da expressão de marcadores em pericitos pode estar relacionada com o tamanho do vaso ou com a sua origem embrionária. • Os marcadores principais são: • α-smoothmuscleactin (αSMA) • Desmin • Theregulatorof G-proteinsignaling 5 (RGS-5) • neuron- glialantigen 2 (NG2) • platelet-derivedgrowthfactorreceptor (PDGFRα and PDGFRβ) • Estas proteínas mostram expressões diferentes nos estados fisiológicos e patológicos.

24. Marcadoresmoleculares para o estudo de pericitos Para o estudo dos pericitos nos rins usaram-se os marcadores principais e ainda alguns mais específicos.

25. O grandesegredo dos pericitos Existem evidências que os pericitos são as stemcellsmesenquimias, pós natal

26. Usoterapêutico dos pericitos Os pericitosmantêm um estado multipotêncianos tecidos adultos e são promissores para a terapia celular, assim como já foi demonstrado que os pericitos podem ser recuperados da criopreservação e podem ser altamente acessíveis como células terapêuticas; In vivo, foi estudado, que pericitos humanos injetados no musculo esquelético de um rato com distrofia genética, este migraram um longa distância do sitio de injeção e depois medeiam eficientemente a miogénese; Numa experiência diferente, pericitosdo músculo humano foram injetados num rato SCID que já tinha tido um enfarte no coração. Os pericitos foram capazes de ajudar na restauração da anatomia cardíaca estimulando a neoangiogénesee reduzindo a inflamação local. Como resultado houve uma melhoria da função cardíaca. Num modelo com défice no crescimento alveolar em ratos acabados de nascer, os pericitos do cordão umbilical humano foram injectados intravenosamente e restauraram anatomia do pulmão distal e voltou-se a ter uma função respiratória normal.

27. Usoterapêutico dos pericitos Conclusões • Em cenários patológicos como no crescimento de tumores e retinopatia, bloquear a angiogénese seria benéfico. • Noutros, como enfarte do miocárdio e hipertensão, promover a angiogénese pode ser o desejável. • Os pericitos são considerados angioreguladores. Estes podem tanto estabilizar como promover a angiogénese. • A sua importância na angiogénese é evidente quando considerado o caso da retinopatia diabética e o crescimento tumoral, em que a perda de pericitos por endotélio está associado a um descontrolo da angiogénese, levando à manifestação da doença. • Muito importante é que a função dos pericitos depende do tipo de estimulo que se dá. Por exemplo, a angiogénese no musculo esquelético foi correlacionada tanto com a retirada de pericitos, como, também, com o seu aumento. Os pericitos, representam cientificamente um excitação intrigante e terapêutica, mas neste momento existem mais perguntas do que respostas

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