应 激 stress

1. 应 激stress 病理生理教研室 2005年3月

2. 主要讲述内容 概述 应激反应的基本过程 应激反应的基本表现 应激损伤与应激相关疾病 防治应激相关疾病的病理生理基础

3. 概 述General Introduction 概念 特性

4. 应激概述(1) concept 机体在各种内外环境因素刺激下出现的非特异性全身反应.

5. 应激原（stressor）: 凡是能引起应激反应的各种内外环境因素(The stimui that elicit the stress response) Classification: 外环境因素 内环境因素 心理社会因素

6. 应激概述(2) 特性(1) 普遍性与非特异性 躯体:过热\过冷\手术创伤等 心理:紧张\恐惧\悲伤等 普遍性 为主的神经内分泌改变及一系列功能代谢的改变 蓝斑-交感-肾上腺髓质系统 下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统 非特异性

7. 应激概述(2) 特性(2) 防御性与损伤性并存，并可相互转化 防御性:是机体适应变化,保护自身的重要组成部分,可提高机体的准备状态,有利于机体的fight or flight ;良性应激（Eustress）。 损伤性:过强or持续时间过长的应激原对机体有害,可导致应激性疾病;劣性应激（Distress）。

8. 应激概述(2) 特性(3) 应激原需要有一定的强度与时间 一种因素要成为应激原,必须要有一定的强度和时间,但各人的强度和时间可以有明显的不同

9. 二. 全身适应综合征(GAS) • 定义:一定强度的应激原持续作用于机体后,应激表现为逐渐发展的动态过程，这一过程称为全身适应综合征.（general adaptation syndrome,GAS) 分期:分三期 警觉期 抵抗期 衰竭期

10. GAS分期(1) 警觉期（alarm stage): 防御阶段,以交感-肾上腺髓质系统的兴奋为主,大量儿茶酚胺分泌，血管收缩，血压上升，心跳加快。伴有肾上腺皮质激素的增多,有利于机体的fight or flight

11. GAS分期(2) 抵抗期(resistance stage): 抵抗\适应阶段,以肾上腺皮质激素分泌为主,糖皮质激素分泌增多，机体对伤害性刺激的耐受力进一步增强。免疫系统受抑制，淋巴细胞减少，功能减退，胸腺、淋巴结萎缩。以交感-肾上腺髓质系统兴奋为主的反应逐渐消退， (应尽量缩短,去除应激原)

12. GAS分期(3) 衰竭期(exhaustion stage): 肾上腺皮质激素持续升高,机体内环境明显失衡,可出现应激相关疾病,导致休克\死亡等

13. 三. 应激反应的基本表现 应激的神经内分泌反应 应激的细胞体液反应 应激时机体的功能代谢变化

14. （一）神经内分泌反应(机制1)Neuroendocrine responses to stress 蓝斑-交感-肾上腺髓质系统 下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统

15. 机制1 （一）蓝斑—交感—肾上腺髓质系统 • 基本组成单元 去甲肾上腺素能神经元及交感—肾上腺髓质系统 上行 与杏仁核、海马、边缘系统联系 蓝斑 下行 至脊髓侧角 • 中枢效应 ①引起兴奋、警觉，甚至紧张、焦虑的情绪反应； ②启动HPA轴的兴奋。

16. 外周效应 交感-肾上腺髓质系统在应激时改变的意义☆

17. 下丘脑—垂体—肾上腺皮质激素系统（HPA） • 基本组成单元 下丘脑的室旁核（PVN）、腺垂体、肾上腺皮质 PVN 上行 与杏仁核、海马、边缘系统联系 下行 通过与腺垂体和肾上腺皮质联系 • 基本效应 • 中枢效应① CRH↑ ACTH↑ GC↑ ②调节应激时的情绪行为反应 ③促进内啡肽的释放 ④促进蓝斑-去甲肾上腺素能神经元的活性

18. 机制1 图8-1 应激时的神经内分泌反应

19. 机制1 GC分泌增加的意义(外周效应）: • 对物质代谢的影响 促进糖原分解\肌肉蛋白质分解\脂肪分解，加强糖异生，以糖代谢为中心,保证葡萄糖对重要器官(心\脑)的供应 • 对循环系统的影响 增强血管平滑肌对儿茶酚胺的敏感性 原因:增加受体数量和调节信息传递过程 增加心肌收缩力 • 抗炎、抗过敏 a.抑制许多化学介质\炎性因子的生成\释放和激活,如前列腺素\白三烯\血栓素 b. 稳定溶酶体膜

20. Activation signals e.g. viruses, cytokines, oxidants Cytoplasmic membrane IB Cortisol GH-HSP complex IB kinases IB HSP NF-B Inflammatory proteins e.g. IL-1, TNF GR HSP IB mRNA Cytokine mRNA IB GR GR Glucocorticoid responsive elements Inflammatory gene Nuclear membrane GR-NF-B complex

21. 不利影响（慢性应激）： • 过度抑制免疫炎症反应 • 生长发育迟缓 • 抑制GnRH、 LH的分泌 • 抑制TRH、 TSH分泌 • 血脂升高，血糖升高 • GC的受体数量和亲和力下降

22. 机制1 其他激素胰高血糖素和胰岛素 • 胰高血糖素 • 正常:15-90pg/ml 应激(烧伤病人):300pg/ml • 胰岛素 变化不一 胰岛素非依赖组织(脑\骨髓\N)获得充分葡萄糖 • 原因:交感神经系统兴奋 β受体刺激胰导细胞α细胞 胰高血糖素↑血糖↑ 胰岛素/胰高血糖素↓ 儿茶酚胺 α受体 胰岛素分泌↓ 血糖↑ • 意义: 血糖↑ 胰岛素依赖组织对胰岛素敏感性↓,对葡萄糖利用↓

23. 机制1 β-内啡肽(β-endorphin) ACTH γ-趋脂素 POMC(前阿黑皮质素原) β-趋脂素 腺垂体 β-内啡肽 血液 • ★β-内啡肽的增加常和ACTH平行,受下丘脑控制 • 意义:调控应激强度，避免过强应激对机体的损害 • 抑制交感-肾上腺髓质系统的活性 • 抑制ACTH和糖皮质激素的分泌 • 应激镇痛:使痛阈升高

24. 抗利尿激素： 血浆渗透压升高、循环血量减少 疼痛刺激、情绪紧张 作用于肾小管的V2受体，使尿量减少 大剂量时作用于血管的V1受体，使小血管收缩，血压升高。 肾素、血管紧张素II： 有效循环血量减少使肾入球小动脉灌注压降低 交感神经兴奋、儿茶酚胺 刺激肾上腺皮质球状带细胞分泌醛固酮。 作用于上丘脑摄水中心引起渴感，作用于血平滑肌引起血管收缩，升高血压。 调节水盐平衡的激素

25. （二）细胞体液反应(机制2) 热休克蛋白(Heat-Shock Protein,HSP) 急性期反应蛋白(Acute Phase Protein,AP)

26. 机制2 HSP(1) 定义:指热应激或其他应激时细胞新合成或合成增加的一组蛋白质,又称为应激蛋白。主要在细胞内发挥功能，属非分泌型蛋白质。 基本组成：同类型的HSP的基因序列有高度的同 源性

27. 各类型热休克蛋白 名称 分子量 细胞内定位 可能的功能 HSP110 110000 胞浆/核 热耐受 HSP90家族 90000 HSP90 胞浆 糖皮质激素受体，维持蛋白质的 无 活性状态，帮助其转运 Grp94 内质网 帮助分泌蛋白质的折叠 HSP70家族 70000 HSC70 胞浆 帮助新生蛋白质的成熟和移位 Grp78 内质网 帮助新生蛋白质的成熟 Grp75 线粒体 帮助新生蛋白质的移位 HSP60 60000 线粒体 帮助新生蛋白质的折叠 低分子HSP 20000-30000 胞浆/核 细胞骨架机动蛋白的调节者 HSP10 10000 线粒体 HSP60的辅因子 泛素 8000 胞浆/核 辅助蛋白质的非溶酶体降解

28. 机制2 HSP(3) 功能: • 分子伴娘(molecular chaperone):能帮助蛋白质的 正确折叠，移位，维持和降解的物质。 增强机体对多种应激原的耐受性 HSP70是主要的伴娘蛋白之一，作用： • 与新生的\未折叠\错折叠或聚集的蛋白质结合 • 加速正确的肽链折叠和重折叠 • 促使某些变性蛋白的降解和清除

29. 机制2 N端——具有ATP酶活性的高度保守序列C端——为一相对可变的基质识别序列，与蛋白质的疏 水结构区相结合。 • 诱导和调节 当应激原引起蛋白质结构损伤时 正常 HSF HSP 应激 HSF HSP合成 HSF HSF DNA HSE HSF:热休克因子; HSE:热休克元件

30. 机制2 AP(1) 定义 应激时,由于感染\炎症或组织损伤等原因可使血浆中某些蛋白质浓度迅速升高,这些蛋白质称为AP。伴有AP变化的反应称之为急性期反应。 主要构成 凝血蛋白 纤维蛋白原、凝血酶原、凝血Ⅷ、纤溶酶原 蛋白酶抑制剂 α1-蛋白酶抑制剂、α1-抗糜蛋白酶 运输蛋白 结合株蛋白、铜蓝蛋白 补体 C2 、C3、C4、C1S、C5 其他 CRP、纤维连接蛋白、α1-酸性糖蛋白

31. AP的生物学功能： • 抑制蛋白酶:可避免蛋白酶对组织的过度损伤 • 清除异物和坏死组织: C反应蛋白 • 与细胞壁结合 • 激活补体经典途径 • 促进吞噬细胞功能 • 抑制血小板磷脂酶，减少其炎症介质的释放 • 抗感染、抗损伤：CRP、补体 • 结合、运输功能

32. （三）应激时机体的功能代谢变化 各系统变化 • 代谢变化 高代谢率\糖原分解\肌肉蛋白质分解\脂肪分解,糖异生增加

33. 胰岛素分泌↓ 高血糖素分泌↑ 生长激素分泌↑ 应激原 垂体肾上腺皮质激素分泌↑ 交感神经兴奋儿茶酚胺↑ 血浆游离脂肪酸和酮体↑ 糖 原 分解↑ 葡萄糖利用↓ 脂肪分解↑ 糖异生↑ 蛋白质分解↑糖异生作用↑ 应激性高血糖应激性糖尿 代谢率↑ 能量消耗↑ 负氮平衡 图1. 应激时糖、脂肪和蛋白质代谢的主要变化

34. 应激时机体的功能代谢变化 （一）中枢神经系统 与应激相关的CNS部位：边缘系统的皮层、杏仁核、海 马、下丘脑、蓝斑 神经传导、神经递质、神经内分泌的变化 蓝斑区：神经元激活，酪氨酸羟化酶活性升高，机体出 现紧张、专注程度升高，过度焦虑、害怕、愤怒。 HPA轴：适度兴奋有助于维持良好的认知学习能力和良 好情绪； 过度兴奋或不足可出现抑郁、厌食、自杀倾向

35. （二）免疫系统 神经内分泌变化对免疫系统有调控作用，而免疫系统也对神经内分泌系统具有反向调节和影响。 神经内分泌变化对免疫系统有调控作用： 急性应激：外周血吞噬细胞数目增多，活性增强，C、CRP等非特异性抗感染的急性期蛋白升高。 慢性应激：免疫功能抑制。 免疫系统对神经内分泌的调控： 病原微生物、抗原等刺激 免疫系统激活 抗体、细胞因子、神经内分泌激素

36. （三）、心血管系统 HR↑ CO↑ BP↑ 血流重分布 保证心、脑、骨骼肌的血液供应 情绪心理应激，特别是持续的负性情绪因素可促进高血 压、冠心病的发生。 机制：⑴交感肾（+） 持续小动脉收缩 BP ↑ ⑵ CRH 促进交感肾的活性 ⑶GC持续↑ 血胆固醇↑ ⑷GC 血管平滑肌C内钠水潴留 使平滑肌C对生压素更敏感 ⑸ 情绪心理应激 激活高血压的遗传易感因素

37. （四）、消化系统 ⑴ 慢性应激 食欲减退 诱发神经厌食症 可能CRH的分泌增加有关 ⑵ 部分病人会出现进食增加，成为某些肥胖症的诱因 可能与应激时内啡肽、单胺类介质在下丘脑水平升高 有关 • 不同的应激原或同样的应激原作用于不同的机体，应 • 激的反应形式有重要的区别和差异。 • 应激时交感肾上腺髓质系统强烈兴奋 应激性 • 溃疡 • 儿童在情绪紧张时可出现胃部明显不适 • 心理性应激 溃疡性结肠炎

38. （五）、血液系统 • ⑴ 急性应激 WBC↑、 核左移、血小板↑、粘附力↑、纤维蛋白原↑、 Ⅴ、Ⅷ、纤溶酶、AT-Ⅲ↑ ①非特异性抗感染能力和凝血能力增强 ②促进血栓和DIC的形成 • ⑵ 慢性应激 贫血 类似缺铁性贫血（单核吞噬细胞系统对RBC的破坏加速有关）

39. （六）、泌尿系统 ⑴ CA↑ 肾血流 ↓ GFR ↓ 尿量↓ 比重↑ 水钠排泄↓ RAAS兴奋 ADH↑ ⑵GRH分泌的规律性被扰乱 月经紊乱、闭经

40. 应激损伤与应激相关疾病 • 应激性疾病 几个名词 应激起主要致病作用的疾病，如应激性溃疡 • 应激相关疾病 应激作为其发生发展的重要原因或诱因的疾病，如原发性高血压、冠心病等

41. 应激性溃疡(Stress Ulcer) • 定义(Concept) 各类重伤(包括手术)\重病和其他应激情况 （发病率75%～100%） 胃\十二指肠黏膜的急性病变少数溃疡可较深或穿孔 主要表现: 胃\十二指肠黏膜的糜烂\浅溃疡\渗血等

42. 临床症状■出血： 出血可轻可重，常表现为呕血或黑便,出血严重时可致死。■应激性溃疡：由于溃疡浅表，胃或十二脂肠穿孔极为罕见。 出血：

43. 应激性溃疡 • 胃黏膜缺血（基本条件） 原因： 缺血→不能产生足量的HCO3-→胃黏膜屏障破坏 缺血→弥散至黏膜内的H+不能被中和或带走 发生机制 • 胃腔内H+向黏膜内的逆向弥散（必要条件） • 其它:胆汁返流、酸中毒、PGE2合成↓ • （PGE对黏膜细胞有保护作用，能促进黏膜的血液循环、分泌HCO3-及DNA的合成。）

44. HCl H+ H+ 500m pH2 粘液层 HCO3- HCO3- pH7 防御机构： 胃上皮分泌的粘液、 HCO3-、PGE2 损伤因子：胃酸、 胃蛋白酶、胆汁酸盐等 胃粘液-碳酸氢盐屏障模式图

45. 交感神经兴奋 NA作用于1受体 cAMP Ca2+ Na+-Ca2+交换 期外收缩 1受体 冠状血管收缩 心肌缺氧坏死 儿茶酚胺 受体 心肌耗氧量增加 应激引起心律不齐和坏死的机制 二.应激与心血管疾病

46. 三.精神创伤性应激障碍 与越南战争有一定关系，即经历了残酷的战争、严重的创伤之后，有些老兵出现一系列的心理精神障碍 因子I：神经的高反应性 因子II：精神的高反应性 四.应激与免疫功能障碍(自学) 五.应激与内分泌功能障碍(自学)

47. 防治应激相关疾病的病理生理基础 • 去除应激原 • 避免产生新的应激 • 恰当的心理治疗、护理 • 及时识别、治疗应激性损伤

48. 小结 概念 应激时的神经内分泌变化（整体水平的应激） 功能代谢的变化（器官水平的应激） 应激的急性期蛋白（细胞、分子水平的应激） 热休克蛋白（基因水平的应激） 应激所致的心理、精神障碍

49. 复习思考题 • 应激的概念包含了几个特点？ • 应激时交感神经兴奋有什么生理意义？ • 应激时下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统的兴奋有什么生理意义？ • 什么是应激性溃疡？其发生机制如何？ • 请解释 heat shock protein 和 acute phase protein

50. 5-HT GABA-BDZ Substance P Ach LC-NE sympathetic systems CRH Catecholamines AVP POMC B-endorphin dynorphin Inflammatory cytokines TNF IL-1 IL-2 IL-6 IFN PAF ACTH IL-1 IL-6 Cortisol TNF- Acute phase proteins