Les antipsychotiques atypiques dans le traitement de la schizophrénie et du trouble bipolaire

1. Les antipsychotiques atypiques dans le traitement de la schizophrénieet du trouble bipolaire Programme de collaboration interprofessionnelle

2. Comité directeur • Président : Pierre Blier, M.D., Ph.D. • Faculté : • Sagar Parikh, M.D., FRCPC • Tom Janzen, M.D., CCMF • Conseiller : Christoph Correll, M.D. • Pharmacien : Ric Procyshyn, B.Sc. (Pharm), M.Sc., D. Pharm., Ph.D. • Infirmière : Donna Andrade, infirmière autorisée (catégorie spécialisée)

3. Divulgation de conflits d'intérêts et octroi de crédits Divulgation de conflits d'intérêts Le présentateur fera un énoncé de divulgation. Public cible Psychiatres communautaires (en milieu urbain et rural), pharmaciens communautaires et infirmières Octroi de crédits Spécialistes : Cette activité est accréditée pour 1 crédits par le Centre de formation continue des professionnels de la santé (CFCPS). Le centre CFCPS de la Faculté de médecine de l’Université McGill est autorisé par le Comité d’accréditation des facultés canadiennes de médecine (CAFCM). Cette activité est une activité de formation collective agréée, aux termes de la section 1 du programme de Maintien du certificat du Collège  royal des médecins et chirurgiens du Canada. Par un accord réciproque, le Centre CFCPS de la Faculté de médecine de l’Université McGill désigne cette activité pour la certification catégorie 1 par l’AMA (Physicians Recognition Award), jusqu’au nombre maximal de crédits indiqué ci-dessus. Chaque médecin doit demander des crédits seulement pour le nombre d’heures où il/elle a participé à l’activité de formation.  Pharmaciens :Le Conseil canadien de l’éducation permanente en pharmacie accorde 7 UFC pour la réussite de programme. No de dossier au CCEPP : 1015-2010-178-L-P. Infirmières :Bien que cette activité de formation ne soit pas officiellement appuyée par l’Association des infirmières et infirmiers du Canada (AIIC), les infirmières et infirmiers peuvent la compter comme activité d’apprentissage continu (AC) en vue de renouveler leur titre de certification de l’AIIC si elle se rapporte à leur spécialité infirmière. Aucune préautorisation du Programme de certification de l’AIIC n’est exigée; on incite néanmoins les participants à conserver une attestation de présence. 3 3

4. Principaux objectifs d’apprentissage • Objectifs D’apprentissage: Après avoir terminé ce programme, les participants seront en mesure : • ►De tenir compte des facteurs psychiatriques, médicaux et psychosociaux pour choisir une option de traitement • ► De reconnaître l’efficacité et les manifestations indésirables associées aux traitements pharmacologiques • ► D’évaluer les voies neurochimiques de différents antipsychotiques atypiques et déterminer leur pertinence clinique dans l’optimisation des résultats chez les patients atteints de schizophrénie et de trouble bipolaire • ► Définir le rôle de l’infirmière dans le processus de suivi et de la continuité des soins

5. 3e CAS : JEANNE Patiente externe souffrant de schizophrénie et d’affections concomitantes

6. SCHIZOPHRÉNIE • La schizophrénie touche environ 1 % de la population. • Souvent, elle débute vers la fin de l’adolescence ou au début de l’âge adulte; c’est un trouble chronique invalidant. • Équivalent à environ 60 millions à travers le monde (Milano, W et al 2010).

7. SCHIZOPHRÉNIE • D’après la quatrième version révisée du Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux  (DSM-IV-TR), trois critères doivent être présents pour que l’on puisse poser un diagnostic de schizophrénie : • Symptômes caractéristiques (au moins deux des manifestations suivantes) : idées délirantes; hallucinations; discours désorganisé; comportement grossièrement désorganisé ou catatonique; symptômes négatifs (émoussement affectif, alogie ou avolition); • Dysfonctionnement social ou des activités; • Symptômes présents durant une période significative. • Référence : American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders: DSM-IV. Washington, DC: American Psychiatric Publishing, Inc.; 2000.

8. Les cinq dimensions de la schizophrénie • Implication de la dopamine, sérotonine et glutamate… • Stephen M. Stahl • Flammarion 2002

9. LE MYSTÉRIEUX CERVEAU !!

12. LES ANTIPSYCHOTIQUES ET LES PRINCIPALES VOIES NEUROCHIMIQUES • Voie mésolimbique : du tronc cérébral (tegmentum ventral) vers le système limbique (noyau accumbens). • Hyperativité mésolimbiqueresponsable des symptômes positifs (délire, hallucinations) et agressifs, hostiles • ►Hyperactivité = symptômes positifs • Stahl’s Essential Psychopharmacology 2008

13. LES ANTIPSYCHOTIQUES ET LES PRINCIPALES VOIES NEUROCHIMIQUES • Voie mésocorticale : du tronc cérébral (tegmentum ventral) vers le cortex cérébral (surtout le cortex limbique) • Hypoactivité mésocorticale(liée à soit à un processus dégénératif, soit à une déficience sérotoninergique en amont) serait responsable des symptômes négatifs (retrait social, anhédonie, apathie, indifférence) et cognitifs • ►Hypoactivité = symptômes négatifs & cognitifs • Stahl’s Essential Psychopharmacology 2008

14. LES ANTIPSYCHOTIQUES ET LES PRINCIPALES VOIES NEUROCHIMIQUES • Voie nigrostriée : du tronc cérébral (substance noire) vers les ganglions de la base et le striatum • Contrôle de la motricité (déficit = rigidité, hyperactivité = troubles hyperkinétiques*) • ►Hypo/Hyper-activité : troubles moteurs • Hyperkinésie* : Mouvements choréiques; Mouvements athétosiques; Mouvements balliques; Tics; Tremblements; Dyskinésies; Dystonies • Stahl’s Essential Psychopharmacology 2008

15. LES ANTIPSYCHOTIQUES ET LES PRINCIPALES VOIES NEUROCHIMIQUES • Voie tubéro-infundibulaire : de l’hypothalamus vers l’hypophyse antérieure • Contrôle inhibiteur de la production de prolactine (rôle endocrinien) • ►Origine des troubles endocriniens • Stahl’s Essential Psychopharmacology 2008

16. Portrait de la patiente Jeanne, 45 ans, est une patiente externe souffrant de schizophrénie. Elle a 2 enfants. Elle prend de l’olanzapine à 15 mg/jour, mais se sent amorphe.

17. Profil réceptologique de l’olanzapine • Psychopharmacologie essentielle • Stephen M. Stahl • Flammarion 2002

18. Affinités relatives pour divers récepteurs et effets cliniques possibles Légende : Très forte affinité (de 0,1 à 1,0) = +++++; Forte affinité (de 1,0 à 10) = ++++; Affinité modérée (de 10 à 100) = +++; Affinité modérément faible (de 100 à 1000) = ++; Faible affinité (de 1000 à 10 000) = +; Affinité négligeable (plus de 10 000) = - . Richelson et al. Life Sci 2000;.68:29-39. Schmidt AW et al. Eur J Pharmacol. 2001;425:197-201. Shapiro et al. Neuropsychopharmacology 2003;28:1400-1411. Stahl SM et al. J Clin Psychiatry. 2003;64(suppl. 19):6-12. * Le tableau d’affinité de la palipéridone est identique, sauf pour les récepteurs α1-adrénergique pour lesquels son affinité est plus faible. † Il se peut que les observations faites in vitro ne correspondent pas aux résultats obtenus sur le plan clinique. Vidéo

19. RÔLE DE L’INFIRMIÈRE DANS LE PROCESSUS DE SUIVI ET DE LA CONTINUITÉ DES SOINS

20. Évaluation initiale • Les ATCD personnels et familiaux • DLP, MC.Vx, HTA, Diabète 2, … • Habitudes de vie • Tabac, alcool, alimentation, sédentarité, hydratation, activité sexuelle… • Profil pharmacologique et biochimique (Profil lipidique, CRP, APoB, Glycémie…) • Mensurations et SV • Poids, Taille, IMC (P / T2 ), Tour de Taille, TA …

21. Antécédents • Sa schizophrénie a été diagnostiquée au début de la trentaine, après la naissance de son deuxième enfant. • En plus de la schizophrénie, Jeanne est atteinte : • de diabète de type 2 traité au moyen de 30 unités d’insuline glargine administrée au coucher; • d’hypertension traitée à l’aide de ramipril à 10 mg pris 1 f.p.j., par voie orale; • de dyslipidémie traitée au moyen de doses quotidiennes de 10 mg d’atorvastatine à prise orale; • de dépression pour laquelle elle prend des doses quotidiennes de 90 mg de duloxétine par voie orale. • Elle ne fume pas. • Elle n’a pas d’antécédents familiaux de psychose. • Elle avait 16 ans quand sa mère est morte et 21 ans quand son père a disparu.

22. Comment mesurer le tour de taille (TT) **Le TT est l’indicateur de substitution le plus fiable de l’obésité abdominale (Tomographie axiale, la mesure de composition corporelle par absorptiométrie bi-photonique: Scanner i-DEXA)

24. Dépistage, examens et analyses LDL = lipoprotéines de basse densité HDL = lipoprotéines de haute densité HbA1C = hémoglobine glyquée IMC = indice de masse corporelle GAJ = glycémie à jeun • IMC : 35,2 kg/m2 (limites de la normale : de 18,5 à 24,9 kg/m2) • Tour de taille: 91 cm (valeur normale : < 88 cm) • HbA1C : 8,4 % (valeur normale : < 7,0 %) • GAJ : 10,8 mmol/L (valeur normale : < 6,1 mmol/L) • Cholestérol : • total : 6,43 mmol/L (valeur normale : < 5,18 mmol/L) • des LDL : 3,94 mmol/L (valeur normale : < 4,144 mmol/L) • des HDL : 0,83 mmol/L (valeur normale : > 1,03 mmol/L) • triglycérides : 5,21 mmol/L (valeur normale : < 1,8 mmol/L)

25. Évaluation en fonction des paramètres biométriques et biochimiques • Syndome métabolique (SM) : 3 \ 5 critères = score de Jeanne ? • Score selon échelle de Framingham = Score de Jeanne ?

26. Critères du syndrome métabolique selon la fédération internationale du diabète Présence de 3/5 des paramètres suivants : Les lignes directrices de la société de cardiologie 2009. 1 = voir document joint à ce sujet tour de taille selon ethnie.

27. Évaluation en fonction des paramètres biométriques et biochimiques • SM : Évaluation du nombre de critères de risque • 3 \ 5 critères = SM Obésité abdominale, Tension artérielle, Triglycérides, HDL-Cholestérol, Glycémie à jeun • Échelles d’évaluation du risque CVx • Échelle de Framingham (2009) total (coronarien, cérébral, périphérique et insuffisance cardiaque) (risque sur 10 ans) • Âge, Tabagisme,TA, C-Total, C-HDL, D2 • Score de Reynolds • En plus des facteurs de risques traditionnels, ce score intègre l’histoire familliale et la CRPhs

28. Évaluation en fonction des paramètres biométriques et biochimiques • Échelles d’évaluation du risque CVx -Échelle Score (Systematic Cerebrovascular and cOronary Risk Evaluation) Conçu à partir de données épidémiologiques canadiennes • Âge, Tabagisme, TA, Sexe, rapport C-T / C-HDL -L’application iPad MyHealthyWaist : outil révolutionnaire pour l’évaluation du risque cardiométabolique. Développé par les experts de la chaire internationale sur le risque cardiométabolique (adiposité abdominale, le niveau d’activité physique, la qualité nutritionnelle incluant la consommation de boisson sucrée).

29. MORTALITÉ CHEZ LA POPULATION GÉNÉRALE ET CHEZ LES PERSONNES ATTEINTES DE TROUBLES MENTAUX • La mortalité due aux maladies cardiovasculaires a décliné depuis quelques années dans la population générale, probablement en raison des progrès réalisés au chapitre du diagnostic et du traitement, plutôt que grâce à la prévention primaire. • En revanche, l’espérance de vie des personnes atteintes d’un trouble mental grave est amputée d’au moins 25 ans. Or, cette surmortalité prématurée est surtout due à la maladie cardiovasculaire et non au suicide. • Références : Newcomer JW, Hennekens CH. Severe mental illness and risk of cardiovascular disease. JAMA 2007;298:1794-1796. • Colton CW, Manderscheid RW. Congruencies in increased mortality rates, years of potential life lost, and causes of death among public mental health clients in eight states. Prev Chronic Dis 2006;3:A42.

30. Considérations thérapeutiques Y a-t-il lieu de passer à la ziprasidone pour atténuer les répercussions métaboliques? Explication de la raison de ce changement à la patiente Stratégies de remplacement; réglage croisé par plateau

31. Pharmacologie de la ziprasidone Implications cliniques possibles • Antagonisme très puissant2 • Efficacité: symptômes négatifs • SEP: faible susceptibilité • Antagonisme limité1 • Sédation réduite • Faible gain pondéral • Antagonisme limité1 • Faible hypotension orthostatique • Peu de dysfonctionnement sexuel 5-HT2A • Antagonisme puissant2 • Efficacité: symptômes positifs H1 D2 1 5-HT1D 5-HT1A • Agonisme puissant1 • Efficacité: symptômes de la dépression • Efficacité: symptômes négatifs • SEP: faible susceptibilité • Antagonisme puissant1 • Efficacité: symptômes de la dépression 5-HT2C • Antagonisme très puissant1 • Activité antipsychotique • Efficacité: symptômes de la dépression M1 : Antagonisme négligeable1, peu d'atteinte à la mémoire, de constipation et de sécheresse buccale 1. Zorn et al. Interactive Monoaminergic Brain Disorders 1999:377–393 2. Tandon et al. J Ser Res 1997;4:159–177

32. RECOMMANDATIONS DE L’APA (2004) • Le choix d’un NLSG par rapport à un autre : n’est pas guidé par la recherche d’une plus grande efficacité mais par le profil d’effets secondaires de chacun de ses médicaments. À l’exception de la clozapine qui doit-être réservée aux patients n’ayant pas ou peu répondu à 2 NL ou ayant des idées ou comportement suicidaire n’ayant pas répondu aux autres traitements. • Un patient ayant des ATCD d’effets extrapyramidaux ne devra pas être traité par de la rispéridone à forte dose. Aussi en cas d’HPL • En cas d’ATCD de prise de poids, d’hyperglycémie ou de DLP : recours à l’aripiprazole ou la ziprasidone. • Le choix du NL dépend aussi de l’efficacité des NL pris antérieurement si ce n’est pas le premier épisode. Les formes injectables réservées aux patients non observants ou ceux qui préfèrent cette voie.

33. Résumé Les patients risquent davantage de ne pas être fidèles à leur traitement, entre autres, quand leurs symptômes ne sont pas maîtrisés de manière satisfaisante, en présence d’effets indésirables et faute de soutien social. Les effets indésirables peuvent nuire considérablement à la qualité de vie des patients et, par conséquent, à leur fidélité au traitement. Le remplacement d’un antipsychotique par un autre doit être fait avec minutie afin de risquer le moins possible de déstabiliser l’état du patient. Retour au contenu du programme

34. COMMENT SUBSTITUER ? • Très important de tenir compte des variables potentielles mises en jeu, lesquelles nous obligent à adapter la stratégie à chaque circonstance particulière… • ►Profil pharmacocinétique propre à chaque antipsychotique (demi-vie, état d’équilibre, K d’affinité...) • ► Les voies du métabolisme pour éviter les interactions médicamenteuses. • ► L’évaluation du degré d’inhibition des récepteurs ++ dopaminergiques, histaminergiques et cholinergiques des antipsychotiques initial et de substitution. • Christoph U. Correll, MD. Et Emmanuel Stip, MD., C.S.P.Q., M.Sc (2009)

35. Stratégies de substitution générale • À surveiller : • ►Psychose de rebond • ► SEP de sevrage • ►Rebond cholinergique • ►Interactions médicamenteuses

36. Neuroleptique de seconde génération* ou antipsychotique atypique Neuroleptique de seconde génération* = antipsychotique atypique Stahl’s Essential Psychopharmacology 2008

37. Mécanismes d’action biochimiques des NL • L’antagonisme D2 : Commun aux NLPG1 et NLSG2 • Chaque NL* possède un profil d’action spécifique sur certains récepteurs cérébraux : • -Autres récepteurs dopaminergiques • -Récepteurs sérotoninergiques • -Récepteurs de l’acétylcholine • -Récepteurs de la noradrénaline • -Récepteurs de l’histamine • NL* : Neuroleptique • 1 : neuroleptique de première génération • 2 : neuroleptique de seconde génération

38. Affinité de liaison des antipsychotiques atypiques aux divers récepteurs * Agoniste partiel Les données ci-dessus correspondent aux valeurs Ki (nM); plus le chiffre est petit, plus l’affinité est grande. Toutes les données fournies, sauf celles sur l’aripiprazole, sont issues d’examens post-mortem de tissus cérébraux humains sains. Richelson et al. Life Sci 2000;68:29-39. Les valeurs fournies pour l’aripiprazole proviennent de récepteurs humains clonés. Shapiro et al. Neuropsychopharmacology 2003;28:1400-1411. Vidéo

39. Affinités relatives pour divers récepteurs et effets cliniques possibles Légende : Très forte affinité (de 0,1 à 1,0) = +++++; Forte affinité (de 1,0 à 10) = ++++; Affinité modérée (de 10 à 100) = +++; Affinité modérément faible (de 100 à 1000) = ++; Faible affinité (de 1000 à 10 000) = +; Affinité négligeable (plus de 10 000) = - . Richelson et al. Life Sci 2000;.68:29-39. Schmidt AW et al. Eur J Pharmacol. 2001;425:197-201. Shapiro et al. Neuropsychopharmacology 2003;28:1400-1411. Stahl SM et al. J Clin Psychiatry. 2003;64(suppl. 19):6-12. * Le tableau d’affinité de la palipéridone est identique, sauf pour les récepteurs α1-adrénergique pour lesquels son affinité est plus faible. † Il se peut que les observations faites in vitro ne correspondent pas aux résultats obtenus sur le plan clinique. Vidéo

40. Les antipsychotiques atypiques : paramètres pharmacocinétiques Monographie d’Abilify, 2010. Monographie de Clozaril, 2010. Gerrits M, et al. Biopharm Drug Dispos 2010. Monographie de Risperdal, 2008. Monographie d’Invega, 2010. Monographie de Seroquel, 2010. Monographie de Zeldox, 2010. Monographie de Zyprexa, 2010. * Ce chiffre représente la fraction active de la rispéridone et de son métabolite actif, la 9-hydroxy-rispéridone. Vidéo

41. Stratégies de remplacement recommandées : le réglage croisé par plateau Dose/niveau % Jours Ligne pleine ROUGE :dose de l’ancienantipsychotique Ligne pleine VERTE :dose du nouvel antipsychotique Lignes pointillées : concentration plasmatique des antipsychotiques D’après Correll CU. J Clin Psychiatry 2006;67:160-161. Correll CU. Eur Psychiatry 2010;25(suppl. 2):S12-S21.

42. Les stratégies de substitution antipsychotique par un autre • Christoph U. Correll, M.D et Emmanuel Stip, M.D., C.SP.Q., M.Sc 2009

43. Les avantages et les inconvénients du réglage croisé par plateau • Avantages • Maximise la continuité de l’activité des récepteurs D2. • Réduit au minimum les symptômes de sevrage. • Doit être envisagé si le remplacement est motivé par des effets indésirables métaboliques (par ex., gain pondéral) plutôt que par l’inefficacité du premier médicament. • Inconvénients • Peut entraîner un plus grand nombre d’effets indésirables, particulièrement si les deux agents ont un tableau d’effets indésirables similaire. • Les patients peuvent penser que la prise conjointe de deux médicaments est inutile ou dommageable. • Il se peut que les patients restent coincés avec les deux médicaments. D’après Correll CU. J Clin Psychiatry 2006;67:160-161. Correll CU. Eur Psychiatry 2010;25(suppl. 2):S12-S21.

44. Le changement d’antipsychotiques dans la pratique clinique : Plateforme en ligne • WWW.switchRx.ca • Dr D. McIntosh • Dr Ric Procyshyn

45. Pour approfondir la discussion • Quels sont les effets indésirables auxquels vous vous attendriez en passant à la ziprasidone? Comment vous en occuperiez-vous? Réponse de la faculté:

46. Substitution et effets attendus • Ric M. Prcyshyn, pharmacien. 2011

47. La psychoéducation du patient par les membres de l’équipe face à la substitution • Recommandation de procéder graduellement telle que prescrite pour remplacer l’antipsychotique en lui expliquant clairement le pourquoi ? • Formuler nettement les risques et les conséquences de substitution rapide

48. Suivi au bout de 3 semaines Même si on lui a bien recommandé de procéder graduellement pour remplacer son antipsychotique en lui expliquant pourquoi, Jeanne cesse brusquement d’utiliser l’olanzapine et commence à prendre de la ziprasidone. Elle est aux prises avec de l’insomnie, de la paranoïa et de l’acathisie.

49. Effets indésirables pharmacodynamiques durant la substitution : rebond aigu attribuable à l’inhibition complémentaire de l’antipsychotique initial • Christoph U. Correll, M.D et Emmanuel Stip, M.D., C.SP.Q., M.Sc 2009

50. Considérations thérapeutiques Les symptômes sont fort probablement apparus parce que Jeanne a cessé de prendre l’olanzapine tout d’un coup. Vous vous entendez avec elle pour qu’elle recommence à prendre de l’olanzapine à 10 mg. Il est essentiel que tous les membres de l’équipe de soins informent Jeanne des effets auxquels elle doit s’attendre pendant la période de transition. Il faut absolument atteindre la dose cible le plus tôt possible.