KARDIOVASKULÁRNÍ SYSTÉM

1. KARDIOVASKULÁRNÍ SYSTÉM

2. BLOKÁTORY ANGIOTENZIN - KONVERTUJÍCÍHO ENZYMU Renin-angiotenzinový systém (RAS) je jedním z hlavních neurohumorálních regulátorů fyziologické homeostázy. Primárním podnětem pro jeho aktivaci je vyplavení reninu z juxtaglomerulárních buněk, lokalizovaných v medii aferentních renálních arteriol. K tomu může dojít na základě poklesu průtoku krve aferentní arteriolou (např. hypotenze různé etiologie, stenóza renální arterie), snížení přívodu NaCl do oblasti macula densa distálního tubulu nebo aktivace 1-adrenoreceptorů v oblasti juxtaglomerulárních buněk. Sekrece reninu je rovněž stimulována prostaglandiny (PGI2, PGE2). Sekreci reninu naopak inhibují -blokátory. Hlavní funkcí reninu je odštěpení dekapeptidu angiotenzinu I (AGI) z angiotenzinogenu neboli reninového substrátu. Z angiotenzinu I je následně angiotenzin-konvertujícím enzymem (ACE) odštěpen histidin a leucin v pozici 9 a 10. Vzniká tak oktapeptid angiotenzin II (AGII).

3. Soudí se, že převážná většina účinků vyplývajících z aktivace RAS je zprostředkována angiotenzinem II. Pod jeho vlivem dochází k výrazné vazokonstrikci predominantně v arteriolárním krevním řečišti, s menší intenzitou působí i na vény. Vazokonstrikce je nejvíce patrná v kůži a ledvinách. Minimálně naopak působí na cévy mozku a svalů. Při dlouhodobém vzestupu koncentrace AGII se projevuje jeho silný proonkogenní vliv - je stimulován růst hladkých svalových buněk cév a příčně pruhované svaloviny srdce, zvyšuje se syntéza kolagenu a zvyšuje se tvorba superoxidových radikálů. V ledvinách vede AGII ke konstrikci vas efferens a ne zcela jasným mechanizmem zvyšuje reabsorbci sodíku v proximálním tubulu. V kůře nadledvinek stimuluje uvolňování aldosteronu, který následně potencuje reabsorbci sodíku a vylučování draslíku v distálním tubulu a sběrném kanálku. Ve dřeni nadledvinek AGII facilituje uvolnění katecholaminů. Centrálně zvyšuje tonus sympatiku (stimuluje uvolňování katecholaminů z nervových zakončení). V neurohypofýze AGII stimuluje sekreci vasopresinu (ADH) s následnou retencí vody. Většina těchto účinků je zprostředkována vazbou AGII na specifický AT1-receptor. Kromě syntézy AGII katalyzuje ACE rovněž inaktivaci bradykininu. Bradykinin je lokální tkáňový hormon působící především v místě svého vzniku. Jeho přítomnost ve tkáni vede k vazodilataci a zvýšení vaskulární permeability.

4. ACE-inhibitory Podání inhibitorů ACE (ACE-I) vede k poklesu tvorby AGII a ke kumulaci bradykininu. Důsledkem je dilatace arteriol i venul. V ledvinách stoupá vylučování Na+ a vody a klesá vylučování draslíku. Doposud ne zcela objasněným mechanizmem jsou ACE-I schopny bránit remodelaci myokardu po akutním infarktu myokardu (5). Navíc při dlouhodobém podávání dochází k regresi už rozvinutých hypertrofických změn na cévách a srdci. Z GIT se dobře vstřebávají a až na captopril jejich absorpce není ovlivňována současnou přítomností potravy. Aplikují se buď ve formě aktivní (captopril, lisinopril) nebo v naprosté většině jako proléčiva a v játrech se metabolizují na aktivní látku (např. enalapril - enalaprilat, perindopril - perindoprilat, spirapril - spiraprilat). ACE-I jsou vylučovány převážně ledvinami. Při poruše renálních funkcí je proto potřeba snižovat jejich dávku. Pro optimalizaci dávkování je důležité dělení ACE-I podle biologického poločasu eliminace na krátkodobě působící, středně dlouze působící a dlouhodobě působící (tab. 1).

6. Indikace Hypertenze, srdeční selhávaní, akutní infarkt myokardu, diabetická nefropatie Nežádoucí účinky Hypotenze po první dávce - objevuje se zejména u nemocných dlouhodobě léčených vyššími dávkami diuretik. Před zahájením léčby ACE-I je proto vhodné snížit dávku diuretik, nebo je na krátkou dobu (24-48 hodin) vysadit a léčbu začít s nižšími dávkami ACE-I. Zhoršení renálních funkcí - nutno pravidelně monitorovat hladiny kreatininu a urey. Při progresivním zhoršování je možné nejdříve snížit dávku diuretika. Jestliže pokles ledvinných funkcí pokračuje je nutno ACE-I vysadit. Hyperkalémie Kašel - nepříjemný, suchý, dráždivý. Příčinou je kumulace bradykininu ve tkáních. Řešením je výměna ACE-I za blokátory AT1-receptorů pro angiotenzin II. Angioneurotický edém - příčina podobná jako u kašle.

7. Kontraindikace  Stenóza ledvinné tepny - bilaterální nebo unilaterální u solitární ledviny.  Těhotenství, laktace a fertilní věk u ženy nepoužívající spolehlivou antikoncepci.  Kardiogenní šok.  Výskyt angioneurotického edému i po jiném inhibitoru ACE. Interakce Podání kalium šetřících diuretik, nebo suplementace kalia může u nemocných léčených ACE-I vést k hyperkalémii. Nemocní užívající diuretika mohou být zvláště citliví na hypotenzivní efekt ACE inhibitorů. Riziko hypotenze dále zvyšují antihypertenziva, anestetika, sedativa, neuroleptika a antidepresiva.

8. Blokátory receptorů pro angiotenzin II Losartan, Valosartan, Irbesartan Selektivní blokádou receptoru pro angiotenzin II mnohem výrazněji potlačuje účinky RAS na organizmus, protože tvorba angiotenzinu II ve tkáních není úplně závislá na vyplavování reninu. Efekt terapie je srovnatelný s ACE-I. Nedochází ovšem k nežádoucím účinkům vyplývajícím z kumulace bradykininu ve tkáních (kašel, angioedém).

9. LÁTKY BLOKUJÍCÍ KALCIOVÝ KANÁL snižují tok kalcia přes membránu do buňky a způsobují tím dlouhodobou dilataci hladkého svalu. Nejcitlivější je sval cévní, především arteriální, jehož uvolnění vede ke snížení cévní rezistence. Dilatace nastává i u mimocévního hladkého svalstva bronchů, GIT, a také dělohy. V srdci jsou na kalciu závislé "struktury pomalé odpovědi" (SA a AV uzel), ale také kontraktilní mechanizmy. Blokádou kalciového kanálu klesá vodivost a inotropie myokardu- klesá minutový srdeční výdej. Dilatují koronární tepny a brání dalším projevům ischémie. Ovlivněním SA a AV uzlu potlačují supraventrikulární tachyarytmie. Vzhledem k tomu, že se jedná o farmaka značně odlišná fyzikálními i chemickými vlastnostmi, liší se i jejich afinita k receptorům cílové struktury.

11. Nifedipin podle struktury se ředí mezi tzv. dihydropyridiny. Ovlivňuje především hladký cévní sval. Indikován je proto v terapii hypertenze. Je lékem volby v úvodu do terapie hypertenzní krize - tableta se rozkouše. Po per os podání se účinek objeví už za 10 min, s maximem po 20-30 min. Podává se obvykle ve 3-denních dávkách. Kontraindikací podání nifedipinu je těhotenství (relaxační vliv na dělohu). Verapamil a dilthiazem Působí především na receptory v myokardu. Prodlužují AV vedení vzruchu a snižují automaticitu. Potlačují supraventrikulární tachykardii a odpověď komor na pokles TK. Oba se považují také za vhodné léky k prevenci srdeční ischémie, v akutní fázi infarktu myokardu se však neosvědčily, patrně také pro současný negativně inotropní efekt. Mohou se rovněž použít jako antihypertenziva. Nifedipin, verapamil a diltiazem řadíme k blokátorům Ca2+ kanálů I. generace. V současnosti jsou částečně nahrazovány Ca2+ blokátory II. generace. Jedná se o dihydropyridinové deriváty, které oproti nifedipinu vykazují vyšší vaskulární selektivitu (výraznější vazodilatace při nišším negativně chronotropním a dromotropním účinku) a výhodnější farmakokinetické vlastnosti (dlouhý biologický poločas prodlužuje účinek). Patří sem lacidipin, isradipin, amlodipin, felodopin, nitrendipin, nimodipin a nisoldipin.

12. DIURETIKA farmaka zvyšující objem vylučované moče.

14. I. působící v proximálním a distálním tubulu Inhibitory karboanhydrázy Inhibují reabsorpci bikarbonátů v proximálním tubulu s následnou bikarbonátovou diurézou. Významné ztráty bikarbonátů mohou vést k metabolické acidóze. Účinek však v průběhu několika dnů postupně klesá. Příčinou je zvýšená reabsorpce NaCl, k níž vede acidóza. acetazolamid, dorzolamid Hlavní indikací je terapie glaukomu. Ciliární těleso sekretuje do nitrooční tekutiny bikarbonát mechanizmem podobným tubulární reabsorpci, avšak v opačném směru. Může být rovněž blokován inhibitory karboanhydrázy, což vede k poklesu množství nitrooční tekutiny. Dorzolamid se podává ve formě očních kapek. Další indikací je korekce metabolické alkalózy. Nežádoucí účinky a toxicita - metabolická acidóza, ledvinové kameny - během bikarbonátové diurézy se vyvíjí fosfaturie a hyperkalciurie. V těchto podmínkách se stávají kalciové sole v alkalickém pH potencionálně nerozpustné, čímž jsou splněny podmínky pro tvorbu kamenů. Hypokalémie.

15. Thiazidy Hydrochlorothiazid, Chlorthalidon  účinky renální. Thiazidy inhibují reabsorpci NaCl epiteliálními buňkami distálního tubulu do krve. Zároveň v distálním tubulu zvyšují i reabsorpci Ca2+.  účinky extrarenální. Vazodilatace v postkapilárním řečišti snižuje návrat krve k srdci a následně i srdeční výdej. Po 2-3 týdnech klesá cévní rezistence. Indikace - arteriální hypertenze, srdeční selhávání, nefrolitiáza způsobená idiopatickou hyperkalciurií

16. Nežádoucí účinky a toxicita  hypokalemická metabolická alkalóza a hyperurikémie  snížená glukózová tolerance. Může se projevit hyperglykémie u diabetiků a jedinců s abnormálními výsledky glukózového testu. Je způsobena jak redukcí uvolňování insulinu z pankreatu  hyperlipidémie. Thiazidy vedou přibližně k 5-15% zvýšení cholesterolu a lipoproteinů (LDL) v krvi. Vlivem dlouhodobého podávání může dojít k normalizaci těchto hodnot.  diluční hyponatrémie je vážným nežádoucím efektem. Je následkem zvýšené tvorby ADH na základě hypovolémie, snížením diluční kapacity ledvin a žízně.Lze jí přecházet snížením dávky diuretika nebo omezením příjmu vody.  alergické reakce

17. II. působící v Henleově kličce selektivně inhibují NaCl reabsorpci v tenkém ascendentním raménku Henleovy kličky (HK). Pro vysokou reabsorpční kapacitu tohoto segmentu jsou tato farmaka nejúčinnějšími diuretiky. furosemid a kyselina ethakrynová. funkci. Protože působí uvnitř tubulu, koreluje jejich diuretický efekt s exkrecí farmak močí. účinky renální. Diuretický účinek je následkem inhibice transportního mechanismu Na+/K+/2Cl- v luminální membráně tenkého ascendentního raménka HK. Touto cestou se redukuje reabsorpce NaCl a snižuje se kladný potenciál plynoucí z recirkulace K+ (potenciál je hnací silou pro reabsorpci dvoumocných kationtů). Proto se zvyšuje také exkrece Mg2+ a Ca2+. Dlouhodobé podání může vést k hypomagnesémii. Protože Ca2+ reabsorpce probíhá aktivním způsobem řízeným parathormonem ještě v distálním tubulu, zvýšená exkrece Ca2+ se obvykle jako hypokalcémie neprojeví.

19. Diuretické účinky se manifestují rychle a intenzivně zejména po i.v. podání. Jejich trvání bývá obvykle kratší (2-3 hod).  účinky extrarenální, Jsou dány vazodilatací v kapacitním (venózním) řečišti. Snižuje se návrat venózní krve k srdci, klesá plnící tlak v levé komoře selhávajícího srdce. Zmírňuje se kongesce plic. Indikace - plicní edém s ostatními edematózními stavy, akutní hyperkalcémie, hyperkalémie. Akutní renální selhávání Nežádoucí účinky a toxicita  hypokalemická metabolická alkalóza je způsobena exkrecí K+ a H+. Závisí na intenzitě diuretického účinku. Koriguje se náhradou K+ a úpravou hypovolémie.  ototoxicita  hyperurikémie až vyprovokování ataky dny  hypomagnesémie  alergické reakce

20. III. diuretika šetřící kalium antagonizují účinky aldosteronu ve sběrném kanálku a v dolní části distálního tubulu. Inhibice se může realizovat jako přímý antagonizmus na mineralo-kortikoidních receptorech, a to přítomností spironolaktonu i inhibicí Na+ transportu iontovými kanály v luminální membráně, což je vlastností triamterenu a amiloridu. Absorpce Na+ ve sběrných kanálcích vytváří v luminu negativní elektrický potenciál, který zvyšuje K+ a H+ sekreci. To vysvětluje metabolickou acidózu způsobenou antagonisty aldosteronu. Indikace - zvýšený mineralokorti-koidní vliv daný primárním nebo sekundárním aldosteronismem. Sekundární aldosteronismus je důsledkem srdečního selhávání, jaterní cirhózy, nefrotického syndromu a podávání thiazidových a kličkových diuretik.

22. Nežádoucí účinky a toxicita  hyperkalémie může dosahovat i život ohrožujících hodnot. Nebezpečí této komplikace je zesíleno, jsou-li postiženy ledviny nebo při současném podání léků (beta-blokátorů, nesteroidních antirevmatik nebo ACE inhibitorů).  hyperchloremická metabolická acidóza může být vyvolána při inhibici sekrece H+ za současné K+ sekrece  gynekomastie - spironolakton

23. IV. diuretika zvyšující exkreci vody Proximální tubulus a descendentní raménko Henleovy kličky jsou volně prostupné pro vodu. Osmoticky aktivní látky, které nepodléhají reabsorpci, vedou v těchto segmentech k retenci vody a k vodní diuréze. Takto působí mannitol v 10-20% roztoku. Není metabolizován a je vylučován glomerulární filtrací (během 30-60 min) bez významné tubulární sekrece nebo reabsorpce. Pro nízkou absorpci v GIT je pro navození diurézy podáván parenterálně. (Po perorálním podání vede k průjmu). Zrychlení toku moče způsobuje nižší kontakt mezi tekutinou a tubulárním epitelem, proto se redukuje také Na+ reabsorpce. Natriuresa je však nižší nežli vodní diuréza, takže výsledkem může být ev. i hypernatrémie.

24. Osmotická diuretika se používají tam, kde je třeba dát přednost exkreci vody před exkrecí Na+. Příkladem jsou stavy s poruchou renální hemodynamiky nebo tam, kde je třeba zachovat objem moče a bránit anurii, jež může nastat v přítomnosti nálože hemoglobinu v ledvinách (hemolýza). Snížení intrakraniálního a nitroočního tlaku (snižují rychlost tvorby nitrooční tekutiny) je další indikací. Nežádoucí účinky - mannitol je rychle distribuován do extracelulární tekutiny a extrahuje vodu z intracelulárního kompartmentu. Následkem je diluční hyponatrémie a expanze extracelulárního objemu a intravaskulárního objemu. Účinek může být komplikován nežádoucími efekty ve smyslu bolesti hlavy, nauzey a zvracení. Současné selhávající srdce může vyústit do akutního plicního edému. Nadměrné dávky mannitolu bez adekvátní náhrady vody mohou vést k závažné dehydrataci, ke ztrátám samotné vody a k hypernatrémii

25. ANTIHYPERTENZIVA Farmaka vedoucí ke snížení patologicky zvýšeného TK. Hranice normálních hodnot byla stanovena na 140 mnHg systolického a 90 mmHg diastolického krevního tlaku. Klasifikaci hodnot krevního tlaku nabízí tab č.1

27. Hypertenzi podle příčiny dělíme na  primární (esenciální) (90-95% nemocných) - příčinu vysokého tlaku nelze zjistit - má multifaktoriální podstatu, která může nebo nemusí být ovlivnitelná. Mezi neměnné faktory řadíme - věk (častější u starších lidí), pohlaví (častější u žen v období kolem klimakteria a starších), genetická predispozice (děti hypertoniků mají vyšší pravděpodobnost) a porucha rovnováhy lokální vazomotorické regulace. Faktory, které lze ovlivnit jsou - obezita a s ní spojená nebo izolovaná hyperinzulinémie, nadměrný přívod NaCl, naopak nedostatek Mg2+, K+ a Ca2+; alkohol ve vyšších dávkách (v malých dávkách působí naopak vazodilatačně), kouření, znečistění zevního prostředí, stres.

28.  sekundární (symptomatická) - příčina hypertenze je známá a může mít původ renovaskulární, renální (akutní nebo chronická glomerulonefritida nebo intersticiální nefritida atd.), hormonální (feochromocytom, Cushigův syndrom, hypertyreóza, adrenogenitální syndrom, Cohnův syndrom, Kimmelstiel-Wilsonův syndrom, akromegalie ), mechanický (koarktace aorty, A-V píštěl). Může jít o těhotenskou hypertenzi (těhotenská gestóza, preeklampsie, eklampsie), medikamentózní (sympatikomimetika, glukokortikoidy, u perorálních kontraceptiv na bázi estrogenů), o neurologická onemocnění (mozková apoplexie atd.) Sekundární hypertenze vyžaduje specifickou terapii. Použití antihypertenziv je dočasné, většinou málo účinné.

29. Klasifikace nemoci s ohledem na funkční a morfologické změny: I. stadium - lehká hypertenze - bez orgánových změn. II. stadium středně těžká hypertenze - kdy je přítomna alespoň jedna z následujících orgánových změn: hypertrofie levé komory srdeční, proteinúrie nebo lehké zvýšení kreatininu v plazmě v důsledku benigní nefrosklerózy, angiopathie až angiosclerosis hypertonica. Funkce postižených orgánu není výrazněji alterována. III. stadium těžká hypertenze - závažné morfologické změny orgánů s výrazným poškozením jejich funkce: změny očního pozadí III. a IV. st. (retinopatie až neuroretinopatie), kardiální či renální insuficience, typické je krvácení do CNS nebo tranzitorní ischemické ataky (prchavé parézy, afázie, amaurózy, ataxie až po multiinfarktovou demenci), hypertenzní encefalopatie, disekující aneurysma. Hypertenzní krize je těžká akutní forma s prudkým vzestupem TK na základě různých příčin (akutní glomerulonefritida aj.). Nemocný je vystaven nebezpečí např. akutního srdečního. selhání či mozkové příhody.

30. Jaké základní endogenní mechanizmy se podílí na hodnotě krevního tlaku a na jeho regulaci? Krevní tlak je přímo úměrný minutovému srdečnímu výdeji - MV a rezistenci stavějící se do cesty krvi v prekapilárních arteriolách (periferní cévní rezistence -PR), což lze vyjádřit následovně: TK = MV x PR Význam používání antihypertenziv má několik aspektů. Nejedná se sice o léčbu příčin onemocnění (terapii kauzální), ale o ovlivnění jeho symptomů (terapii symptomatickou). Přesto jsou antihypertenziva přínosná:  představují prevenci poškození cév a vývoje arteriosklerózy,  snižují morbiditu (potlačují vývoj komplikací hypertenze, např. poškození ledvin, následky zátěže srdce apod.) a mortalitu.

31. TERAPIE HYPERTENZE Nutnost účinné terapie hypertenze je podložená výraznou redukcí incidence komplikací a mortality. Zahájení terapie se řídí určitými pravidly. schéma č.1 1. NEMEDIKAMENTÓZNÍ  restrikce přívodu soli (< 6g NaCl/den)  redukce tělesné hmotnosti  vyvarovat se kouření, omezení alkoholických nápojů  pravidelná fyzická aktivita, omezení stresových situací, relaxace  zvýšený příjem K+, Ca2+, Mg2+ a omega-3 nenasycených mastných kyselin

32. 2. FARMAKOLOGICKÁ Podle účinku lze antihypertenziva třídit do 4 hlavních skupin:  Diuretika  Sympatotropní farmaka  Vazodilatancia  Blokátory angiotensin konvertujícího enzymu ACE-I K dosažení spolehlivého účinku zejména u těžších forem hypertenze se často využívá synergismu farmak na základě kombinace léků působících na různé regulační úrovni.

33. STRATEGIE FARMAKOTERAPIE HYPERTENZE U lehké hypertenze zahajujeme léčbu monoterapií, ke které je možno s ohledem na průvodné onemocnění zvolit -blokátory, diuretika, blokátory Ca kanálů nebo ACE-I. V selekci vhodného léčiva postupujeme s ohledem na stav nemocného. Obecně platí:  -blokátory jsou indikovány u nemocných mladších než 70 let a u nemocných s ICHS.  Diuretika jsou vhodná pro nemocné starší 70 let s kontraindikací použití -blokátorů. V monoterapii užíváme kombinovaných preparátů, (např. tiazidové diuretikum + kalium šetřící diuretikum) abychom se vyvarovaly nežádoucí hypokalemie. Thiazidová diuretika použitá u žen nad 40 let a u starších mužů snižují incidenci patologických fraktur - retence vápníku.  ACE-I volíme u nemocných se srdečním selháváním, dysfunkcí LKS po IM, hypertrofie LKS, diabetu melitu s proteinúrií a u hyperlipoproteinémií.  Blokátory Ca kanálů jsou vhodné u periferních cévních onemocnění (např. ischemické onemocnění DK), spastické anginy pectoris, hyperlipidémie a diabetes mellitus V případě neúspěchu monoterapie použít kombinace - tab 6.

34. DIURETIKA Snižují TK deplecí sodíku (účinky renální) a ovlivňují TK i jinými mechanizmy (účinky extrarenální). V terapii hypertenze se používají zejména thiazidy v kombinaci s kalium šetřícími (viz výše). SYMPATOTROPNÍ ANTIHYPERTENZIVA Snižují krevní tlak na základě poklesu periferní cévní rezistence, redukce srdeční činnosti a hromadění krve v kapacitním řečišti. Poslední dva účinky znamenají zároveň i pokles minutového výdeje. Látky blokující b-adrenergní receptory viz vegetativní nervový systém Látky blokující a-receptory viz vegetativní nervový systém

35. Látky s centrálními účinky = centrálně působící 2-mimetika Pronikají do CNS a snižují sympatomimetickou aktivitu vazomotorického centra při zachování nebo dokonce zvýšení jeho citlivosti k signálům přicházejícím z baroreceptorů. To znamená, že jak antihypertenzivní efekt, tak účinky nežádoucí nejsou závislé na poloze těla (není sklon k hypotenzi při změně polohy z horizontály do vertikály). Hypotenze hrozí spíše u nemocných s deplecí tekutin. Nežádoucí účinky často vyplývají z poklesu koncentrace katecholaminů (dopaminu annoradrenalinu) na synapsích v CNS a z toho vyplývající převahy parasympatiku - účinek sedativní, poruchy spánku, deprese, parkinsonismus, apod. -metyldopa (falešný prekurzor a zároveň prodrug) se v nervovém zakončení mění v alfa-metylnoradrenalin (falešný mediátor) - ten selektivně stimuluje 2-receptory v mozku i na presynaptické membráně periferních zakončení, a tím snižuje uvolnění noradrenalinu. Efekt se projeví především snížením periferní cévní rezistence. Minutový výdej a frekvence srdce zůstávají konstantní. Nežádoucí účinky jsou způsobeny již zmíněným vlivem na CNS. Patří mezi ně sedativní efekt, únava a ospalost, snížená reaktivita a schopnost koncentrace na duševní práci. Bývá deprese, závratě a extrapyramidový syndrom.

36. Klonidin Klonidin představuje prototypovou látku pro novou skupinu léků - agonisty imidazolových receptorů (doposud popsany I1 a I2 podtypy těchto receptorů). Původně byl vyvinut jako lokálně dekongesční látka pro aplikaci na nosní sliznici. Při systémové aplikaci i.v. však bylo zjištěno, že po krátkodobém zvýšení tlaku způsobuje jeho dlouhodobí pokles. Presorická odpověď je zde vysvětlována přímou stimulací periferních -receptorů. Následné dlouhodobé snížení tlaku krve (patrné hlavně při opakovaném podávání) je pak přisuzováno stimulaci postsynaptických 2 (má k nim až 10-ti násobně vyšší afinitu než k 1) a I1 receptorů v prodloužené míše. Na periferii stimuluje presynaptické2 receptory a tím snižuje uvolňování noradrenalinu. Pokles tlaku krve je po klonidinu připisován hlavně redukci srdečního výdeje v důsledku zpomalení srdeční frekvence (mnohem vyraznější než po metyldopě), dilatace kapacitních cév a poklesu periferní cévní rezistence. Výhodou je pokles rezistence cév renálních se zachováním perfuze. Stimulace 2 receptoru v CNS vede mimo jiné i k účinku analgetickému, centrálně myorelaxačnímu a zmírnění abstinenčního syndromu po náhlém vysazení opiátů (viz tam). Ve formě očních kapek je používán k léčbě glaukomu (viz tam).

37. Nežádoucí účinky se manifestují vlivem na CNS. Nejčastěji je pozorována sedace, sucho v ústech (pravděpodobně vlivem na 2 receptory) a deprese. moxonidin, rilmenidin Patří k nově zaváděným antihypertenzivům působícím především na I1 receptorech, ke kterým mají až 30x vyšší afinitu než k 2 receptorům (pro klonidin je tento poměr 4:1). Jejich výhodou proti klonidinu je nižší sedativní účinek a menší tendence způsobovat sucho v ústech. Nezpůsobují rebout hypertenzi. Jsou kontraindikovány (včetně klonidinu) u dětí, v těhotenství a laktaci (pro nedostatek zkušeností) (Prichard 2000). Guanfacin Má podobné vlastnosti jako klonidin avšak ovlivňuje pouze 2-receptory.

38. PŘÍMÁ VAZODILATANCIA Redukují krevní tlak dilatačním účinkem na hladký sval cév - tím snižují periferní cévní rezistenci za současně zachovaných kompenzačních mechanismů zprostředkovaných baroreceptory, sympatickými nervy a systémem renin-angiotenzin-aldosteron (RAS). Tato skutečnost má své výhody i nevýhody. Výhodou je, že vasodilatancia nejsou hypotenzivy, dilatují renální arterioly, takže neomezují průtok ledvinami. Neovlivňují sexuální funkce. Mohou být podány v těhotenství. Nevýhody spočívají v retenci tekutin aktivací RAS a v následné možné expanzi extracelulárního objemu, v nežádoucí reflexní tachykardii, v poklesu antihypertenzivního efektu zásluhou kompenzačních vlivů. Zmíněné nevýhody je možno vyvážit kombinací s -lytiky (při kontraindikaci -lytik je lze kombinovat s metyldopou, klonidinem). Nebezpečí retence tekutin lze předejít současným podáním diuretik. Do této skupiny patří Dihydralazin, Endralazin, Minoxidil, Nitroprussid sodný

39. LÁTKY BLOKUJÍCÍ KALCIOVÝ KANÁL viz výše ACE-INHIBITORY, ANTAGONISTÉ AT1-RECEPTORU viz výše

40. SRDEČNÍ SELHÁVÁNÍ KARDIOTONIKA  farmaka s pozitivně inotropním účinkem a) digitalisová - digoxin, digitoxin b) nedigitalisová - inhibitory fosfodiesterázy - amrinon, milrinon - 1-mimetika - dopamin, dobutamin

42. Digitalisová kardiotonika jsou glykosidy, jejichž účinky znali Egypťané již před 3000 lety. Patří sem početná paleta přírodních farmak obsažených v řadě rostlin: Digitalis purpurea a lanata (náprstník červený a vlnatý), v semenech keřů Strophantus a v listech Acocanthera ouabaio, Helleborus niger (čemeřice), Adonis vernalis (hlaváček jarní), Scilla maritima (mořská cibule), Convallaria maialis (konvalinka), oleandr aj. Přehled glykosidových kardiotonik ve vztahu k farmakoterapii: Digoxin, Digitoxin, Strophantin (ouabain) Farmakodynamika digitalisových kardiotonik. Na+/K+-ATPáza spojená se sodíkovou pumpou - zajištění klidového potenciálu ve většině excitabilních buněk. Předpokládá se, že podstatná část účinků digitalisových kardiotonik (zejména inotropní vliv) je způsobena právě inhibicí tohoto enzymu - digoxin soutěží o vazebné místo s K+ (následnou depolarizací membrány a dalšími ději).

43. 1. Účinky mechanické:  koncentrace Na+ v myokardiální buňce  vstup kalcia do buňky + deplece ze sarkoplazmatického retikula  zesílení síly stahu  vzestup minutového srdečního výdeje 2. Elektrofyziologické účinky: stimulace n. vagus (parasympatiku) a sensibilizace baroreceptorů s následným poklesem tonusu sympatiku  snížení automacie SA uzlu, prodloužení vedení vzruchu v AV uzlu; účinkem negativně chronotropním, dromotropním.

45. Tearapeutický účinek: - pozitivně inotropní, negativně chronotropní a dromotropní Konstantní pozitivně inotropní účinek -  tepového objemu   minutový výdej  inhibice patologicky aktivovaných kompenzačních mechanizmů (sympatiku a renin-angiotenzin- aldosteronového systému)   diurézy + vasodilatatace a pokles periferní cévní rezistence- redukce afterloadu i preloadu (snížení end-diatolického napětí myokardiálních vláken). Negativně chronotropní a dromotropní efekt je využíván také k ovlivnění arytmií. U fibrilace síní účinek prodlužující AV vedení brání rychlé akci komor. Spolu s pozitivně inotropním vlivem nepřímo vede ke zlepšení jejich plnění a zvýšení minutového výdeje.

46. Intoxikace Inhibicí sodíkové pumpy jsou ovlivněny všechny excitabilní tkáně včetně CNS, příčně pruhované svaloviny a GIT. Dochází k depolarizaci a ke spontánní aktivitě jak v neuronech, tak svalovém vláknu. Vzestup koncentrace intracelulárního kalcia zvyšuje také tonus hladké svaloviny. Symptomy intoxikace lze rozdělit na kardiální a extrakardiální. Extrakardiální symptomy jsou nespecifické a připouští se, že asi v polovině případů prokázané intoxikace chybí. Patří sem nauzea a zvracení, bolest hlavy, únava, průjem, barevné vidění, neuropsychické poruchy (dezorientace, halucinace - zejména u starších lidí).

47. Kardiální symptomy Uplatňují se 2 mechanizmy: prodloužením doby vedení vzruchu (především v AV uzlu) a zvýšením automacie. Zpomalení vodivosti se projeví AV blokádou I.-III. stupně, jež dobře odpovídá na léčbu atropinem. Podání betasympatomimetik není vhodné vzhledem k možným proarytmogenním vlivům. Zvýšení automacie se nejčastěji manifestuje jako supraventrikulární tachykardie, nodální tachykardie a komorová tachyarytmie (bigeminie, trigeminie). Terapeuticky je lze ovlivnit podání kalia (je-li sérová koncentrace kália normální nebo snížená). Z antiarytmik je lékem volby mesokain a fenytoin (Sodanton). U těžké intoxikace spojené s hyperkalémií - monoklonální protilátky IgG.

48. Digoxin je exkretován především ledvinami. 60-80 % digoxinu je vylučováno v nezměněné formě glomerulární filtrací a aktivní tubulární sekrecí. Zbytek je vyloučen extrarenální cestou. Při podávání udržovacích dávek digoxinu lze k hrubému odhadu možného nebezpečí změn plazmatických koncentrací digoxinu v závislosti na exkreční schopnosti ledvin využít dobré korelace mezi plazmatickou koncentrací farmaka a ClCR (exkrece digoxinu klesá také s poklesem glomerulární filtrace v závislosti na věku). Individualizace terapie kardiotoniky:  monitorování plazmatických koncentrací - farmakoterapeutické okno 1-2 ng/l  pátrání po faktorech modifikujících citlivost myokardu: a) zvyšující: - hypoxie, hypokalémie (s větším množstvím volných vazebných míst), hypomagnesémie a hyperkalcémie (zvyšuje abnormální automacii - afterdepolarization) b) snižující: - hyperkalémie a hypokalcémie

49. Indikace digitalisových kardiotonik.  antiarytmická terapie - supraventrikulární tachyarytmie  selhávající srdce - skutečný benefit z podávání digitalisových kardiotonik se předpokládá u nemocných se současnou fibrilací síní, 3. ozvou a rozšířenou levou komorou při tlakovém a objemovém přetížení (arteriální hypertenze, aortální nebo mitrální insuficience, chronická ischemická choroba srdeční). Malou odezvu lze očekávat u nemocných, kde největší komponentou selhávání je diastolická dysfunkce. Lékové interakce digoxinu - současně nepodávat farmaka prodlužující vedení AV uzlem (-lytika, verapamil), opatrnost v podání látek zvyšujících kalémii - kortikoidy, ACE inhibitory, thiazidová a kličková diuretika, nebo léčiv zvyšujících jeho plazmatické koncentrace - chinidin, amiodaron, propafenon, erytromycin, atd.

50. Nedigitalisová kardiotonika -sympatomimetika U selhávajícího srdce se osvědčil především dobutamin, jež působí selektivně na D1 a 1 receptory, ale může aktivovat i receptory 1. Dobutamin stimulací 1 receptorů zvyšuje srdeční minutový výdej a redukuje plnící tlak komor. Stimulací D1 receptorů zvyšuje prokrvení v renálním, splanchnickém, koronárním a mozkovém řečišti. Klinická farmakologie kardiotonik - léčba srdečního selhávání Srdeční selhávání (srdeční nedostatečnost, srdeční slabost) je stav, kdy abnormální srdeční funkce má za následek neschopnost srdce přečerpávat krev v míře vyžadované danou aktuální metabolickou aktivitou tkání za předpokladu dostatečného žilního krevního návratu. Podle časového průběhu rozlišujeme akutní a chronické srdeční selhávání: