第十四章新药的药物动力学研究

第十四章新药的药物动力学研究 张娜

Main Contents • 第一节新药药物动力学研究的内容 • 第二节生物利用度与生物等效性 • 第三节缓控释制剂的药物动力学

第一节新药药动学研究内容 • 一新药研究开发中药物动力学的作用 • 二新药临床前药动学研究的基本要求及研究内容 • 三新药临床药动学研究的基本要求及研究内容 • 四新药药动学研究中生物样本的测定方法 • 五计算机在新药药动学研究中的应用

第一节新药药动学研究内容 • 新药研究与开发过程通常分为临床前研究与临床研究两个阶段，与之相对应的，药物动力学研究也分为临床前药物动力学研究（preclinical pharmacokinetics）和临床药物动力学研究（clinical pharmacokinetics）。 • 临床前药物动力学研究的受试对象是实验动物，因此又被称为动物药物动力学试验；临床药物动力学研究的受试对象是人，因而又被称为人体药物动力学试验。一、药物动力学在新药研究开发中的作用

新药注册分类 • 1、未在国内外上市销售的药品： • 2、改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。 • 3、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品： • 4、改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。 • 5、改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。 • 6、已有国家药品标准的原料药或者制剂。

Content of the IND(新药注册)—— 申请临床批件 （一）综述资料 1.药品名称。 2.证明性文件。 3.立题目的与依据。 4.对主要研究结果的总结及评价。 5.药品说明书、起草说明及相关参考文献。 6.包装、标签设计样稿。

Content of the IND (新药注册) （二）药学研究资料 7.药学研究资料综述。 8.原料药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工艺的研究资料及文献资料。 9.确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料。 10.质量研究工作的试验资料及文献资料。

Content of the IND (新药注册) （二）药学研究资料 11.药品标准及起草说明，并提供标准品或者对照品。 12.样品的检验报告书。 13.原料药、辅料的来源及质量标准、检验报告书。 14.药物稳定性研究的试验资料及文献资料。 15.直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。

Content of the IND (新药注册) （三）药理毒理研究资料 16.药理毒理研究资料综述。 17.主要药效学试验资料及文献资料。 18.一般药理学的试验资料及文献资料。 19.急性毒性试验资料及文献资料。 20.长期毒性试验资料及文献资料。 21.过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性试验资料和文献资料。

Content of the IND (新药注册) （三）药理毒理研究资料 22.复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。 23.致突变试验资料及文献资料。 24.生殖毒性试验资料及文献资料。 25.致癌试验资料及文献资料。 26.依赖性试验资料及文献资料。 27.非临床药代动力学试验资料及文献资料。

27.非临床药代动力学试验资料及文献资料 • 属注册分类1和4的新药需报资料27； • 属注册分类1的新药，一般应在重复给药毒性试验过程中进行毒代动力学研究。 • 属注册分类1的“新的复方制剂”，如其动物药代动力学研究结果显示无重大改变的，可免报资料项目23～25。

27.非临床药代动力学试验资料及文献资料 • 属注册分类2的新药，其药理毒理研究所采用的给药途径应当与临床拟用途径一致。一般情况下应当提供与原途径比较的药代动力学试验和/或相关的毒理研究资料（如重复给药毒性试验和/或局部毒性试验） • 属注册分类3中“改变给药途径，已在境外上市销售的制剂”，应当重视制剂中的辅料对药物吸收或者局部毒性的影响，必要时提供其药代动力学试验或者相关毒理研究资料。

27.非临床药代动力学试验资料及文献资料 • 对于存在明显安全性担忧（如安全性范围比较小、给药剂量明显增加）的缓、控释制剂，一般应当提供与已上市缓控释制剂或常释制剂比较的单次给药的动物药代动力学研究资料。

Content of the IND (新药注册) （四）临床试验资料 28.国内外相关的临床试验资料综述。 29.临床试验计划及研究方案。 30.临床研究者手册。 31.知情同意书样稿、伦理委员会批准件。 32.临床试验报告。

临床研究 PhaseⅠ：安全性人体的 ADME（与临床前比较）人体的生物利用度和药动学参数 PhaseⅡ：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为PhaseⅢ研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。 Ⅱ期试验必须设对照组进行盲法随机对照试验，常采用双盲随机平行对照试验

临床研究 PhaseⅢ：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。

临床研究 PhaseⅢ完成后可以递交新药生产申请（NDA） PhaseⅣ：为新药上市后由申请人进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应、评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。IV期临床试验技术特点： ① Ⅳ期临床试验为上市后开放试验，不要求设对照组，但也不排除根据需要对某些适应症或某些试验对象进行小样本随机对照试验。

临床研究 PhaseⅢ完成后可以递交新药生产申请（NDA） ② Ⅳ期临床试验病例数按SFDA规定，要求>2000例。 ③ Ⅳ期临床试验虽为开放试验，但有关病例入选标准、排除标准、退出标准、疗效评价标准、不良反应评价标准、判定疗效与不良反应的各项观察指标等都可参考Ⅱ期临床试验的设计要求。

第一节新药药动学研究内容 一、药物动力学在新药研究开发中的作用临床前药物动力学研究是通过动物体内和体外的研究方法，揭示药物在体内的动态变化规律，获得药物的基本药物动力学参数，阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄的过程和特点。临床前药物动力学研究在新药研究开发的评价过程中起着重要作用。

第一节新药药动学研究内容 一、药物动力学在新药研究开发中的作用 • 在药效学和毒理学评价中，药物或活性代谢物浓度数据及其相关药物动力学参数是产生、决定或阐明药效或毒性大小的基础，可作为药物对靶器官效应（药效或毒性）的依据； • 在药物制剂学研究中，临床前药物动力学研究结果是评价药物制剂特性和质量的重要依据； • 在临床研究中，临床前药物动力学研究结果能为设计和优化临床研究给药方案提供有关参考信息。

临床研究 药物优化临床前研究药物筛选临床前药物动力学在新药研究开发中的作用药物优化临床前研究药物筛选 • 解离常数测定 • 体外ADME测定 • 活性代谢产物分析

临床研究 药物优化临床前研究药物筛选临床前药物动力学在新药研究开发中的作用药物优化药物筛选 • 解离常数筛选 • 代谢稳定性筛选 • CYP 抑制/PAMPA/ Caco-2 • 药物蛋白结合率 • 代谢位点筛选 • 活性代谢物筛选

临床研究 药物优化临床前研究药物筛选临床前药物动力学在新药研究开发中的作用药物优化临床前研究药物筛选 • 血药浓度-时间曲线 • 吸收、分布、代谢、排泄过程 • 血浆蛋白结合 • 生物转化（转化类型、转化途径及代谢酶） • 对药物代谢酶活性的影响（细胞色素P450） • 主要代谢产物的代谢途径、结构及代谢酶

临床研究 药物优化临床前研究药物筛选临床前药物动力学在新药研究开发中的作用药物优化临床前研究临床研究药物筛选 • 临床前药代动力学研究对设计和优化临床研究有重要价值，如对给药剂量、给药时间间隔和给药途径等临床研究方案设计，提供重要的参考信息。

临床前药物动力学在新药研究开发中的作用 • 1.药理和毒理试验动物种属的选择； • 2.根据动物的DMPK来预测药物在人体内的过程，提供药物研发效率； • 3.定量描述药物的生物学效应，即药效（PKPD）和毒性（TKTD） • 4.基于PKPD的定量药效学（Pharmacometrics）作为一门新的学科在药物的研发中不断发展成熟

Preclin MDPK Phar- macol Toxi- col Med Chem Cli- nical 临床前药物动力学在新药研究开发中的作用

B 药物筛选药效学评价先导化合物发现与优化 A D C 创新药物平台药动药代药物安全性评价 F 新制剂与释药系统 E 药物分析与质量控制 G 山东省国家综合性新药研究开发技术大平台

第一节新药药动学研究内容 一、药物动力学在新药研究开发中的作用 • 新药的临床药物动力学研究旨在阐明药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄的动态变化规律。 • 对药物上述处置过程的研究，是全面认识人体与药物间相互作用不可或缺的重要组成部分，也是临床制定合理用药方案的依据。

第一节新药药动学研究内容 一、药物动力学在新药研究开发中的作用临床药物动力学研究分为： • 健康志愿者药物动力学研究 • 目标适应证患者的药物动力学研究以及 • 特殊人群（如肝功能损害患者、肾功能损害患者、老年患者和儿童患者）的药物动力学研究等。

第一节新药药动学研究内容 一、药物动力学在新药研究开发中的作用 • 通过临床药物动力学研究，可以揭示疾病对药物体内过程的影响规律，探讨联合用药的药物体内过程相互作用等， • 为新药临床试验给药方案的拟订提供实验基础， • 为新药上市后临床药物治疗方案的制订提供理论依据。

第一节新药药动学研究内容 二、新药临床前药代动力学研究化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则

二、新药临床前药代动力学研究 • 本指导原则的主要内容包括 • 进行非临床药代动力学研究的基本原则、 • 试验设计的总体要求、 • 生物样品的药物分析方法、 • 研究项目（血药浓度-时间曲线、吸收、分布、排泄、血浆蛋白结合、生物转化、对药物代谢酶活性的影响） • 数据处理与分析、 • 结果与评价等， • 并对研究中的一些常见问题及处理思路进行了分析。

二、新药临床前药代动力学研究 进行非临床药代动力学研究，要遵循以下基本原则：（一）试验目的明确（二）试验设计合理（三）分析方法可靠（四）所得参数全面，满足评价要求（五）对试验结果进行综合分析与评价（六）具体问题具体分析

二、新药临床前药代动力学研究 （一）基本要求 1．试验药品 • 用于揭示新药的药动学特征为目的的药动学研究，必须保证试验药品具有稳定的质量。 • 因此对药物动力学研究试验药品的基本要求是：质量稳定且与药效学或毒理学研究所用试验药品一致。

二、新药临床前药代动力学研究 （一）基本要求 2．试验动物及受试动物数 • 新药临床前研究一般采用成年和健康动物。常用的有犬、小鼠、大鼠、兔和豚鼠等。 • 首选动物应与药效学或毒理学研究一致； • 动力学研究应从同一动物多次采样，尽量避免合并样本的研究方法；

二、新药临床前药代动力学研究 （一）基本要求 2．试验动物及受试动物数 • 创新药应选用两种或两种以上的动物，其中一种为啮齿类动物，另一种为非啮齿类动物； • 其他类别药物，可选用一种动物进行实验； • 口服给药不宜选用兔等食草类动物； • 尽量在清醒状态下进行实验。

二、新药临床前药代动力学研究 （一）基本要求 2．试验动物及受试动物数 • 确定所需的受试动物数量时可根据以血药浓度-时间曲线的每个采样点不少于5个数据为限进行计算。 • 最好从同一动物个体多次取样。如由多只动物的数据共同构成一条血药浓度-时间曲线，应相应增加动物数。

二、新药临床前药代动力学研究 （一）基本要求 2．试验动物及受试动物数 • 建议受试动物采用雌雄各半，如发现药物动力学存在明显的性别差异，应增加动物数以便认识受试物的药物动力学的性别差异。 • 对于单一性别用药，可选择与临床用药一致的性别。 • 和通常的药理学实验一样，实验动物实验前应该在实验室饲养3～5天。

二、新药临床前药代动力学研究 （一）基本要求 3．给药途径和给药剂量 • 药物动力学研究所用的给药途径和方式，应尽可能与临床用药一致。 • 药物动力学研究至少应设三个剂量组，其中一个剂量应相当于药效学试验有效剂量， • 高剂量一般接近于最大耐受量，

二、新药临床前药代动力学研究 （一）基本要求 3．给药途径和给药剂量 • 中、小剂量根据动物有效剂量的上下限范围选取，以了解药物在体内的动力学过程是否有非线性动力学特征（三个剂量的AUC与剂量呈线性）。 • 如为非线性药物动力学，还应研究剂量对药物动力学的影响。 • 在剂量确定时应尽量避免为了适应检测方法的灵敏度而任意加大剂量。

二、新药临床前药代动力学研究 （一）基本要求 4．取样时间点安排 • 血药浓度-时间数据是药物动力学研究的核心，其准确可靠程度一方面取决于分析检测技术，另一方面取决于正确的实验设计，其中尤以取样点的合理性影响最为显著。 • 取样点的设计应兼顾吸收相、分布相和消除相。

二、新药临床前药代动力学研究 （一）基本要求 4．取样时间点安排 • 根据研究样品的特性，取样点通常可安排9～13个点不等， • 一般在吸收相至少需要2～3个采样点，对于吸收快的血管外给药的药物，应尽量避免第一个点是Cmax； • 在Cmax附近至少需要3个采样点； • 消除相需要4～6个采样点。 • 整个采样时间至少应持续到3～5个半衰期，或持续到血药浓度为Cmax的1/10～1/20。

二、新药临床前药代动力学研究 （一）基本要求 5．药时曲线数据处理 • 根据血药浓度-时间数据，可采用适宜的房室模型或非房室模型方法进行数据处理，求算药物动力学参数。 • 新药的药物动力学研究通常要求提供的基本药物动力学参数有：静注给药的t1/2、V、AUC和CL等； • 血管外给药的ka、Cmax、tmax、 t1/2和AUC等。 • 对于水溶性药物，还应提供血管外给药的绝对生物利用度

二、新药临床前药代动力学研究 （一）基本要求 5．药时曲线数据处理 • 对缓、控释制剂，应根据多次给药稳态时完整给药间隔的血药浓度-时间数据， • 提供稳态时达峰时间tmax、稳态峰浓度、稳态谷浓度、AUCss、波动度（DF）和稳态平均血药浓度等参数， • 并与被仿制药或普通制剂比较吸收程度、DF及是否有差异，考察试验制剂是否具有缓、控释特征。

二、新药临床前药代动力学研究 （二）研究内容 1．药物的吸收研究 • 新药研究中血管外给药制剂中药物的吸收，主要通过整体动物的药物动力学试验或人体生物利用度试验来进行评价，但离体器官实验也有助于考察剂型因素对药物吸收的影响，用于处方筛选。

二、新药临床前药代动力学研究 （二）研究内容 1．药物的吸收研究 • 研究药物在胃肠道中吸收常用的方法包括在体回肠灌流法、外翻肠囊法和Caco-2细胞模型。 • 目前肠道上皮细胞培养技术已被越来越多地应用于药物吸收机制的研究，其中应用最多的是Caco-2细胞模型。

示意图 Caco-2细胞模型用于药物吸收的研究 Millipore插入式培养皿

二、新药临床前药代动力学研究 （二）研究内容 2．药物的分布研究 • 通过新药的组织分布研究，可以获得试验药物在实验动物体内的分布规律、蓄积情况、主要蓄积的器官或组织、蓄积程度等。 • 组织分布研究一般选用小鼠或大鼠，应至少设置3个剂量组， • 给药后分别在吸收相、分布相和消除相各选一个时间点取样测定。 • 每个时间点至少应有5只动物的数椐。

二、新药临床前药代动力学研究 （二）研究内容 2．药物的分布研究 • 测定的样本包括心、肝、脾、肺、肾、脑、胃、肠、子宫或睾丸和肌肉等重要组织； • 通过测定这些组织中的药物浓度，了解药物在体内分布的主要组织器官， • 特别是效应靶器官和毒性靶器官的分布特征。（药物起效部位或组织，如肿瘤）

第十四章新药的药物动力学研究