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Intervenant : F. POISSON (25/01/2006)

Evaluation et contrôle du marché des dispositifs médicaux de diagnostic in vitro (Diplôme inter universitaire). Intervenant : F. POISSON (25/01/2006). Plan. La théorie de l’évaluation et du contrôle du marché : avant le 7 décembre 2003 (avant CE) après le 7 décembre 2003 (CE)

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  1. Evaluation et contrôle du marché des dispositifs médicaux de diagnostic in vitro(Diplôme inter universitaire) Intervenant :F. POISSON (25/01/2006)

  2. Plan • La théorie de l’évaluation et du contrôle du marché : • avant le 7 décembre 2003 (avant CE) • après le 7 décembre 2003 (CE) • La pratique du contrôle du marché : • la méthode de travail • le programme • Exemples : • l’évaluation généralisée des réactifs CMV IgG • l’évaluation généralisée des réactifs Syphilis IgG • l’évaluation généralisé sur doc. technique GH

  3. Plan 1. La théorie de l’évaluation et du contrôle du marché : • avant le 7 décembre 2003 (avant CE) • après le 7 décembre 2003 (CE) • La pratique du contrôle du marché : • la méthode de travail • le programme • Exemple : • l’évaluation généralisée des réactifs Syphilis IgG • l’évaluation généralisé sur doc. technique GH

  4. Historique des réglementations Loi du 1er juillet 1998 relative au renforcement veille sanitaire et du contrôle de la sécurité sanitaire des produits destinés à l’homme Décret du 19 avril 1996 relatif à l’enregistrement des réactifs 1982 1996 1998 juin-2000 2001 déc-2003 Enregistrement

  5. Evaluation avant mise sur marché (avant le 7 décembre 2003) • Evaluation du dossier d’enregistrement préalablement à la mise sur le marché (N° d’enregistrement) • Etudes techniques sur panels validés pour réactifs« sensibles »: VIH, VHC, VHB, HTLV, RUB G, Chlamydia, Toxoplasmose, Groupages sanguins… • Contrôle de lot VIH, VHC, VHB, HTLV avant libération lots • Réévaluation de l’ensemble des réactifs d’un paramètre donné • Réactovigilance

  6. Historique des réglementations Enregistrement 1982 1996 1998 juin-2000 2001 déc-2003 Directive 98/79/CE du 27 octobre 1998relative aux DMDIV (période transitoire enregistrement /CE juin 2000-décembre 2003) Ordonnance du 1er mars 2001relative à la transposition de la directive 98/79/CE Décrets et Arrêtés d’application 2003-2004

  7. Champs d’application enregistrement /directive Dispositif médical de diagnostic in vitro selon la Directive 98/79/CE OUI NON Réactifs de laboratoires Récipients échantillon Produit réactif Produits destinés usages généraux de laboratoires: centrifugeuse, réfrigérateur…. Appareil Ex: automates Matériaux d’étalonnage et de contrôle Équipement ou un système Ex:logiciels Dispositif invasif destiné à prélever des échantillons et en contact direct avec le corps humain - DM , directive 93 /42 uniquement pour dispositifs destinés à la biologie humaine

  8. Classification des DMDIV DMDIV DMDIV hors annexe II DMDIV de l’annexe II Autotests Liste B Liste A autocertification Certification par Organisme notifié + N° de l’O.N.

  9. Dispositifs de l’annexe II Liste A : — détermination système ABO, rhésus (C, c, D, E, e) anti-kell. — détection, confirmation et quantification infection VIH / HTLV / VHB / VHC / VHD. •  Liste B : — détermination groupes sanguins anti-Duffy et anti-Kidd. — détermination anticorps irréguliers anti-érythrocytaires. — détection et quantification des infections à rubéole, toxoplasmose. — diagnostic de la maladie héréditaire suivante: phénylcétonurie. — détermination des infections à cytomégalovirus, chlamydia. — détermination des groupes tissulaires HLA suivants: DR, A et B. — détermination du marqueur tumoral PSA. — réactifs et logiciel, destinés à évaluation du risque de trisomie 21. — autodiagnostics pour la mesure du glucose sanguin.

  10. La procédure de marquage CEDispositifs hors annexe II • Autocertification par l’industriel • mise sur marché sans contrôle à prioriaprès simple notification aux autorités compétentes par le fabricant ou son mandataire • Exigences essentielles • Obligation aux industriels de respecter des exigences essentielles de conception, de fabrication et de conditionnement liées aux aspects de sécurité et de performance des produits • C’est l’industriel qui garantie sa conformité aux exigences essentielles en apposant le CE

  11. La procédure de marquage CE Dispositifs annexe II • Mise sur marché avec contrôle à priori • Certificat conformité délivré par organismes notifiés • Différents modes de preuve peuvent être suivis pour apposer marquage CE • Pour liste A, certificat conformité est réalisée après étude résultats fournis par industriels selon protocole et critères décrits dans spécifications techniques communes (STC) • Dispositifs certifiés sont ensuite notifiés aux autorités compétentes par fabricant • Listes A et B sont révisables

  12. Spécifications techniques communes (STC) Grands principes : • comparaison avec test marqué CE aux performances acceptables. • sur population comparable à population Européenne. • échantillons positifs : représenter différents stades infection, profils anticorps, génotypes, sous-types, etc.

  13. Procédure de marquage CE : Devoirs de l’afssaps • Vérifier la conformité des notifications • Enregistrer les notifications • Base de données européenne EUDAMED • Surveiller le marché, à posteriori • Contrôler sécurité et qualité des DMDIV • Evaluer bénéfices et risques liés à utilisation DMDIV • Procéder ou faire procéder à expertises et contrôles • Si fabricant a suivi normes harmonisées ou les STC, il y a reconnaissance aux exigences essentielles • Nommer et contrôler Organisme Notifié (GMED) • Informations aux autres autorités compétentes

  14. Procédure de marquage CE : Droits de l’afssaps (1) • Demander informations supplémentaires • Documentation technique (système qualité, étiquettes, notices, études des performances….) • non systématique, justifiée et selon principe de proportionnalité • Demander de compléter la notification • Introduction d’une spécificité ou retrait d’un DMDIV • Clause de sauvegarde • Procédure de vigilance • Mesure de veille sanitaire • Dérogation : autorisation de mise sur marché DMDIV non marqué CE présentant un intérêt pour la protection de la santé

  15. Procédure de marquage CE : Droits de l’afssaps (2) • Aider l’organisme notifié • Mise en œuvre des procédures d’évaluation de la conformité • Déterminer la classification du DMDIV • Litige entre le fabricant et l’organisme notifié • Modifier • Normes européennes ne satisfont pas aux exigences essentielles • Listes de l’annexe II

  16. Plan • La théorie de l’évaluation et contrôle du marché : • avant le 7 décembre 2003 (avant CE) • après le 7 décembre 2003 (CE) 2. La pratique du contrôle du marché : • la méthode de travail • le programme 3. Exemple : • l’évaluation généralisée des réactifs Syphilis IgG • l’évaluation généralisé sur doc. technique GH

  17. Processus de l’Unité évaluation et contrôle du marché (UECM-DIV) • Sources d’informations • DGS, institutions • - Sociétés savantes • Industriels, Biologistes • Réactovigilance • Contrôle National Qualité • Autres départements • GMED • Experts, Biologistes, Citoyens… • - Bibliographie , veille scientifique.. UECM-DIV Contrôle ponctuel Évaluation généralisée Activité labo DEDIM Mise en place et évolution état de l’art (STC, Normes,..) Appui technique autres Unités de l’afssaps Dossiers ponctuels (DGS, dérogation,…) • Actions • Décision • Information (publication, rapport…) • Réponse labo, citoyen, institutions • Information Europe • Document de référence

  18. Processus Contrôle du marché : Méthode de travail Information Pré-Analyse de l’information Suivi évaluation et contrôle marché Gestion dossier ponctuel Fiche évaluation : Argumentaire déclenchement Contexte Nomenclature Référentiel Méthode Groupe de travail Objectifs Suivi Définition de la problématique Définition des objectifs et méthode • Processus Contrôle du marché • Evaluation comparative généralisée • Contrôle lot ponctuel • (Technique labo / Notice / Doc technique) Décisions

  19. Processus Contrôle du marché : Performances / Notice Performances Répétabilité, réproductibilité Exactitude Sensibilité , spécificité analy. Sensibilité , spécificité diagnost. Interférences Limites de détection Notice • Conformité FORME : • check list Directive • Indication • Composition • Condition stockage • Performances • Type d’échantillon • Procédure • … • Conformité FOND: • Donnée pertinente par rapport à l’Etat de l’art • Indication revendiquée pas adaptée • Nouvelles interférences • …

  20. Processus Contrôle du marché :Référentiel oui/non Standard, panel de réf, technique de réf, norme, nouvelle reco (IFCC)... Oui Existence ? Non Nouveau ? Processus Contrôle du marché sur la base d’une étude comparative Non Oui Enquête industriel par rapport nouveau référentiel Réalisation d’un référentiel (cahier de charge, PEC…) Demande de standardisation avec délai Normes Processus Contrôle du marché sur la base du référentiel Décision

  21. Processus Contrôle du marché :Evaluation technique : Méthode de travail • Protocole (conséquence nettoyage marché) • Panel • Avis contradictoire industriels-SFRL-EDMA • Achats réactifs/panels/prestations techniques • Technique • Analyse des résultats et retests éventuels • Avis groupe de travail / CNDIV • Décisions • Publications • rapport sur site Internet • Revues biologistes

  22. Processus Contrôle du marché :Actions Conformité par rapport État de l’art. Conformité par rapport Directive Résultats contrôle ponctuel ou éval. généralisée oui oui L’évaluation a mis en évidence des performances insuffisantes par rapport à : 1. La majorité des dispositifs 2. Exigences de certaines indications 3. Aux recommandations non non L’évaluation a mis en évidence un défaut sur les échantillons testés par rapport aux performances annoncées par le fabricant Actions sur le dispositif Améliorer perfo. Modifier performances dans notice et Modifier indications dans notice pour caler avec performances Action sur la pratique Arrêt mise sur marché par industriel Restriction, reco d’utilisation (cas TDR VIH ne pas utiliser seuls) Suspension Afssaps Modification, mise en place de STC, normes Processus Publication résultats

  23. Programme contrôle marché : Evaluation généralisée • Evaluation généralisée technique réalisée: • Estradiol :CNQ 2000 et 2001 CV ++ valeurs basses-> exactitude/ spectro M. 16 éch. (pool, natif) / 25 réactifs / 2800 analyses • Syphilis :TDR new CE-> sensibilité, spécificité comparaison / ELISA 100 éch. Cliniques + standard OMS / 11 réactifs / 1250 analyses • Evaluation généralisée sur documentation réalisée: • GH : standardisation sur nouveau standard • HbA1c : nouvelle standardisation, valeurs usuelles différentes -> cahier des charges • Evaluation généralisée technique en cours : • PSA :experts, CNQ résultats différents entre labo-> exactitude/ std et equimolarité. 46 éch. / 40 réactifs / 2500 analyses • Anti-HBs :CNQ, réacto faux négatifs-> sensibilité, spécificité comparaison (STC) 177 éch. + std OMS / 16 réactifs • Cholestérol-HDL :étude 2002 hétérogénéité perf.-> exactitude/ méthode réf CDC 10 éch. / 40 adaptations réactifs-automates

  24. Programme contrôle marché : Contrôle ponctuel et activité Labo • Etude de stabilité : • Stabilité VIH (2003-2004-2005) : labo DEDIM + ext. • Contrôle de lot ponctuel : • CMV, Rub, Toxo liaison : labo ext. • Test rapide VIH + 3 ELISA : labo DEDIM + ext. • VIH ELISA combi : labo ext. • Panels : • Anti-HBs, Chlamydia, Syphilis, Estradiol, PSA. • VIH, VHC, AgHBs, • Rub, CMV, Toxo Soit 31 000 tubes (étiquetage, répartition, stockage, envoi)

  25. Programme contrôle marché : Travaux de normalisation • Pr EN ISO 20776-1 : reference method for testing the in vitro activity of antimicrobial agents against bacteria involved in infectious disease • Pr EN ISO 20776-2 :Evaluation of performance of antimicrobial susceptibility devices WG 10 du CEN TC 140 et WG 4 de l’ISO TC 212

  26. Plan • La théorie de l’évaluation et contrôle du marché : • avant le 7 décembre 2003 (avant CE) • après le 7 décembre 2003 (CE) • La pratique du contrôle du marché : • la méthode de travail • le programme 3. Exemple : • l’évaluation généralisée des réactifs Syphilis IgG • l’évaluation généralisé sur doc. technique GH

  27. Objectifs de l’évaluation des réactifs Syphilis • Contrôler la sensibilité et spécificité de l’ensemble des Dispositifs Médicaux de Diagnostic In Vitro (DMDIV) participants. • Comparer les testsimmunochromatographiques rapides aux techniques ELISA (EIA) classiques. • Évaluer la conformité des notices aux exigences essentielles de la directive 98/79/CE.

  28. Outils : laboratoires, panel et réactifs • Panel : • 50 sérums positifs Catégorie 1 : VDRL nég TPHA 1/80, 1/160 n=10 Catégorie 2 : VDRL nég TPHA 1/320, 1/640 n=10 Catégorie 3 : VDRL nég TPHA 1/1280 et plus n=10 Catégorie 4 : VDRL pos, TPHA 1/80 à 1/640 n=10 Catégorie 5 : VDRL pos, TPHA 1/1280 et plus n=10 • 50 sérums négatifs Catégorie 6 : Vrais Négatifs n=30 Catégorie 7 : VDRL pos, TPHA nég n=10 Catégorie 8 : LYME positifs n=10 Les sérums positifs ont fait l’objet d’une validation clinico-biologique et un western-blot a été réalisé pour quelques sérums • 11 réactifs : • 5 ELISA, 5 TDR, 1 TDR assimilé

  29. Exemple de technique ELISA

  30. Exemple de TDR sur bandelette

  31. Exemple de TDR sur cassette

  32. Exemple de test assimilé aux TDR (2)

  33. Le Sérum de référence Le standard OMS provenant du NIBSC est la «1re préparation de référence 1958». L’ampoule contient 49 UI dans un volume final de 2 ml. 8 dilutions ont ensuite été réalisées dans un sérum négatif

  34. RésultatsCompilation des résultats

  35. RésultatsCompilation des résultats standard OMS

  36. Décisions après envoi des résultats aux industriels • Concernant le TDR «Syphi Check 2»: les résultats obtenus sont non conformes aux performances annoncées dans notice (100 % sensibilité et spécificité). L’industriel a souhaité initier de nouvelles évaluations de performances. Après une étude préliminaire réalisée par l’Institut Fournier sur 10 sérums positifs montrant 3 résultats négatifs et 3 résultats douteux, la société Servibio a finalement décidé de suspendre la commercialisation de son réactif. NB : 1 seul Antigène recombinant dans TDR posant problème (P17) contrairement à la totalité des autres réactifs qui utilisent 2 ou 3 antigènes (P15, P17, P47) recombinant ou bien une « sauce antigénique ». • Au vu résultats obtenus, Orgenics France a immédiatement retiré les 3 dispositifs TDR

  37. Plan 1. La théorie de l’évaluation et contrôle du marché : • avant le 7 décembre 2003 (avant CE) • après le 7 décembre 2003 (CE) 2. La pratique du contrôle du marché : • la méthode de travail • le programme 3. Exemple : • l’évaluation généralisée des réactifs Syphilis IgG • l’évaluation généralisé sur doc. technique GH

  38. Problématique dosage GH • Introduction • Trop grande dispersion des résultats du CNQ • Nombreux articles dans la littérature (SFBC,…) • Problème du seuil fixe à 20mU/l (JO du 24/01/97) • Objectif : standardisation 98/574

  39. Méthode du contrôle du marché GH • Enquête auprès des fabricants • Évaluation des notices des 9 dispositifs du marché BECKMAN – ACCESS hGH ; BIOSOURCE – hGH-IRMA (anciennement distribué en France par BRAHMS) ; CIS BIO INTERNATIONAL – HGH RIA CT ; DPC IMMULITE/1000/2000/2500 hGH ; DIA SORIN – HGH-TK ; IMMUNOTECH – IRMA GHNICHOLS ; INSTITUTE DIAGNOSTICS – ADVANTAGE hGH ; PERKIN ELMER – DELFIA hGH ; TOSOH BIOSCIENCES – AIA Pack HGH • Groupe d’experts

  40. STANDARD INTERNATIONAL GH • 55/1 : 1er SI de GH bovine- calibration 1,0 IU/mg (1955) • 66/217 Prépa GH humaine (purifiée à partir d’hypophyses humaines) – calibration avec 55/1 - 2U/mg (1969) • 80/505 1er SI GH humaine (purifiée à partir d’hypophyses humaines) – calibration avec 55/1 – 2.6U/mg (1982) • 88/624 1er SI pour somatropine (GH recombinante) – calibration avec 80/505 : 3 IU/mg (1994) • 98/574 2ème SI pour somatropine (GH recombinante) – calibration avec 88/624 : 3 IU/mg (1994)

  41. RESULTATS • Standardisation : • 5 dispositifs standardisés sur 98/574 • 4 dispositifs standardisés sur 80/505 • Autres • unités utilisées (U, UI ou ng) • Erreur de facteur de conversion • Autres non-conformités à la directive 98/79/CE (plage de mesure non mentionnée, …) 22/08/2014 – Titre de la présentation

  42. DISCUSSION CONCLUSION • Après discussion avec les fabricants, tous acceptent de standardiser leur dispositifs au 98/574 • Concernant les unités, il reste acceptable que les fabricants indiquent les résultats en ng/ml dans la mesure où le facteur de conversion permet de rendre également les résultats en mU/ml (1ng = 3 mU) • Les autres non-conformités ont été corrigées

  43. FIN

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