Des essais thérapeutiques

1. Des essais thérapeutiques Pr C Jorgensen, Université Montpellier 1 Unité Clinique Thérapeutique ImmunoRhumatologie

2. Pourquoi des essais? • Évaluer une stratégie de traitement • Comparer 2 traitements: études d’équivalence • Valider une nouvelle molécule: étude controllée contre placebo • Médecine plus rationelle, fondée sur des preuves scientifiques (evidence based medecine)

3. Pourquoi des essais? Recherche clinique académique: • Indépendante de l’industrie • But: Améliorer qualité des soins • Optimiser les traitements • Choisir les meilleurs molécules • Publications et communications scientifiques ! • Transparence

4. Pourquoi des essais? Recherche sponsorisée par l’industrie: • But: developpé de nouvelles molécules • Réticence a comparer aux traitement concurent • Absence de publication des études négatives • Biais dans le design des études • Choix marketing? • Lecture critique!

5. Essais Cliniques • Développement d’un nouveau médicament/d’une stratégie thérapeutique • Étude du devenir de la substance et de ses effets chez l’homme • Différentes étapes chronologiques mais toujours: • Pour le volontaire sain • ou le patient qui se prête à la recherche Sécurité Qualité • Conception • Réalisation • Analyse des résultats et • publication • Pour le volontaire sain • ou le patient qui se prête à la recherche

6. Development d’un médicament

8. pré-clinique: Sécurité et toxicité • Toxicité aigüe DMT, 2 espèces, 2 voies, 1 administration • Toxicité sub-aigüe 3 doses, 2 espèces, jusqu ’à 6 mois • Toxicité chronique 1-2 ans (si utilisation chronique) • Reproduction du comportement à la progeniure • Carcinogénicité 2 ans, 2 espèces (histo, hémato, autopsie) • Mutagénicité test ames, ¢ mammifère • Toxicologie approfondie mécanismes et méthodes

9. Limites du pré-clinique • Etudes coûteuse et longues (> 106€ / 2-5 ans) • Expérimentation animale • Extrapolation non totalement fiable (!) • Effets indésirables graves indétectables (taille échantillon)

10. Essais thérapeutiques • Phase 1 • Objectif: tolérance • Phase 2 • Objectif: définir la dose thérapeutique • Phase 3 • Objectif: démontrer l’efficacité • Phase 4 • Objectif: tolérance long terme

11. Essais thérapeutiques • Phase 1 • Objectif: tolérance • Dose unique, dose max • Progression par palier • Pharmacologie sujets sains • Phase 2 • Objectif: définir la dose thérapeutique • n faible • Durée limitée • Plusieurs doses / étude contrôlée

12. Définition et Objectifs PHASE 1 Définition phase 1 : Essais cliniques de première administration à l’homme, en dose unique d’un médicament expérimental (sauf vaccins, produits dérivés du sang, thérapie cellulaire et génique). Objectif : Procéder à une évaluation à court terme de sa sécurité d’emploi en fonction de la dose et d’établir un premier profil pharmacocinétique/pharmacodynamique

13. Les essais de phase I Première administration à l’homme sain. • le plus souvent réalisées dans des unités de pharmacologie clinique (CIC) • font suite aux études in vitro et chez l’animal • particularité en hémato-oncologie : chez le sujet (très) malade But – pharmacocinétique – relation dose-toxicité, DMT

14. Choix de la première dose Définir une relation exposition / effet pour l’espèce la plus pertinente dose / AUC plasmatique / effets observés - si toxicité directe du produit : choix de la dose max sans effet secondaire NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) - si intolérance liée à l’effet pharmacodynamique : choix de la dose max sans effet pharmacologique NOEL (No Observed Effect Level)

15. Phase 1 • Préciser dans le protocole: • le nombre de volontaire recevant en même temps la substance • l’intervalle entre un volontaire et le suivant • les critères d’administration ou de non administration au suivant • le délai entre une dose et la dose suivante (second bloc) • modalités de décision (qualification, personnes responsables..)

16. PHASE 2: Définition et Objectifs - Essais cliniques d’administration à l’homme sain ou malade, une ou plusieurs doses, en administration unique ou répétée, d’un médicament expérimental. - Objectif : Procéder à une évaluation à court terme de la pharmacocinétique / pharmacodynamie permettant le choix de(s) la dose(s) optimale(s).

17. PHASE 2 • - Lieu : structure de recherche habilitée (service clinique, CIC, CR privé) • le CPP demande l’autorisation de lieu selon la structure de recherche délivrée par la DRAS (compétence territoriale) • Population : petits effectifs (de 6 à 30 sujets / groupes) : calcul du nombre de sujet • - volontaires patients (pathologie cible) à faible risque • - population homogène ( variabilité inter-sujet, état stable, paucimédicamentés)

18. PHASE 2 • Phase 2 • double aveugle • étude contrôlée : contre placebo • 1 ou plusieurs doses par sujet • randomisation

19. Essais thérapeutiques • Phase 3 • Objectif: démontrer l’efficacité • Contrôlée : comparative • Randomisée: tirage au sort • Durée 6 mois ou plus • Double aveugle +++ • Phase 4 • Objectif: tolérance long terme • Non contrôlée, effectif important post AMM • Marketing?

20. PHASE 3 Essais cliniques démontrant la preuve de l’intérêt d’un médicament expérimental chez le malade -généralement critères intermédiaires -comparaison au placebo ou traitement de référence Objectifs : -Efficacité -Procéder à une évaluation à moyen terme de sa -pharmacodynamie en situation thérapeutique -ajustement des doses -confirmer sa sécurité d’emploi dans ces conditions expérimentales

21. PHASE 3 • - Essais en milieu “réel” • Intérêt : malades à qui est réellement destiné le traitement Limites : - faible temps consacré à la recherche par le praticien • rigueur méthodologique difficile • Essais en milieu hospitalier - Sélection des patients • Biais en termes d’efficacité et de tolérance • Difficultés de recrutement des patients - Trop peu de Médecins intéressés / patients trop sélectionnés - Avantage des essais multicentriques

22. Schéma d’étude PHASE 3 • double aveugle • contrôlé : placebo ou traitement de référence • allocation aléatoire des traitements : randomisé • importance du calcul d’effectif • hypothèses de supériorité ou d’équivalence Groupe A Molécule X évaluation randomise placebo Groupe B

23. Schéma d’étude PHASE 3 • Étude cross-over : • durée longue du traitement • risque élevé de sortie d’essai • instabilité de la maladie entre périodes • effet traitement rémanent • généralement en groupes parallèles • risque de manque de puissance Groupe B placebo Groupe A Molécule X évaluation randomise placebo Groupe A Groupe B Molécule X

24. Les traitements contrôles:placébo ou médicaments de référence - Avantages du placebo v.s produit actif : Moins de sujets Pas d’ambiguïté au moment de conclure - Inconvénients : difficultés éthiques ? - Placebo acceptable en terme de risque et absence de perte de chance - Si la question est réelle : absence de traitement de référence efficace - Évaluation de l’observance

25. Étude contrôlée contre placebo.Et l’éthique? • Étude contre placebo produit de référence • D grand petit • N faible important • Test unilatéral bilatéral • Éthique ? Oui • Mieux vaut une étude bien faite contre placebo et démonstrative que 10 études non contributives contre produit de référence.

26. Éthique des essais thérapeutiques • Pré requis: étude justifiée sur le plan scientifique • Étude rigoureuse • Consentement+++ • Respect loi Huriet • Avis comité éthique/ CPP • Fichier nominatif: accord CNIL • Recherche avec bénéfice individuel direct ou non

27. Puissance d’un essai : • Aptitude à mettre en évidence l’effet recherché • Facteurs pharmacologiques (posologie trop faible ou trop élevée) • Facteurs statistiques : • - Nombre de patients • - Nombre d’évènements (dans le groupe contrôle) • Précision de l’évaluation du critère • Facteurs méthodologiques : • - Plan d’expérimental : période d’observation (non • observants, non répondeurs) • - Organisation de l’essai et perdus de vue

28. Effets indésirables - Situation en théorie idéale pour leur évaluation - Limitation pour les effets indésirables rares: Calculée en fonction de l’objectif efficacité Trop faible pour les effets indésirables rares - Intérêt des méta-analyses, de la surveillance post-AMM - Imputabilité parfois difficile

29. Validité des essais de phase 3 • - Représentativité de l’étude par rapport à la population malade • - type de patients sélectionnés • Environnement • Qualité des données, des procédures • - Suivi de l’étude (perdus de vue, valeurs ou visites manquantes, erreurs de recueil …) • - Audit

30. Définition phase 4 : Essais réalisés après la mise sur le marché du médicament: Objectifs : - Pharmacovigilance - Préciser le maniement du médicament Sur des terrains particuliers En association avec d’autres médicaments - Comparer son activité à d’autres médicaments dans la même indication - Affiner sa posologie - Mieux comprendre son mécanisme d’action

31. Réglementation et essais thérapeutiques

32. la Loi Huriet du 20 décembre 1988 • Défini et distingue recherche avec bénéfice individuel direct ou sans bénéfice (phase 1-2) • Mise en place des CCPPRB • Information et consentement obligatoires • Fichier national des particpants volontaire sains • Autorisation préalable des lieux de recherches

33. Dossier réglementaire de recherche clinique • Il comprend : • l’avis du CCPPRB (Comité d’éthique) • La demande du promoteur • Une assurance obligatoire • L’accord de l’AFSSAPS sur la qualité du médicament, les normes de production GMP, la sécurité virale, le dossier de toxicité des données pré-cliniques, des données des phases I sur des volontaires sains, la pharmacologie de la molécule • L’agrément du centre hospitalier (structure, sur-coûts, archivage, traçabilité). • Organisation de la recherche par l’investigateur principal, les investigateurs associés et les assistants de recherche clinique.

34. Dossier médical dans l’essais -Il assure le suivi de l’étude, la qualité de recueil des données. -Il peut être informatisé. -Il doit être archivé pendant 10 ans. -Les feuilles du dossier sont en double exemplaire. Une copie doit être toujours disponible dans le dossier patient. -Le patient a accès aux données.

35. Dossier médical dans l’essais • Le cahier comporte : • date de pré-inclusion, • date de randomisation, • Copie consentement • le numéro d’inclusion du patient, • la date de la signature du consentement, • la date de l’information donnée au patient, • les informations médicales sur l’état clinique du patient et les données biologiques.

36. Dossier médical - une lettre du médecin, le motif d’entrée, le type de prise en charge, la nature des soins, l’imagerie, les démarches médicales, les risques iatrogènes. - le dossier d’anesthésie : compte-rendu opératoire, consentement écrit et signé par le patient. - le dossier de soins infirmiers, prescriptions, transfusion - le compte-rendu d’hospitalisation et la correspondance médicale - modalités de sortie - fiche de liaison

37. Réglementation et autorisation de mise sur le marché

38. Haute Autorité de Santé Commission économique Commission Transparence l'Agence française de sécurité sanitaire des aliments. l'Institut de veille sanitaire

39. statut • La Haute autorité de santé sera : • une autorité publique indépendante • à caractère scientifique • comprendra : • un collège • des commissions spécialisées présidées par un membre du collège

40. Haute autorité de Santé5 missions principales : • évaluer et hiérarchiser le service rendu des actes, prestations et produits de santé, • élaborer des recommandations sur les processus des soins • contribuer par son expertise médicale et de santé publique à la pertinence des décisions de remboursement, • veiller à la diffusion de référentiels de bonne pratique et de bon usage des soins auprès des professionnels de santé et à l'information du public • établir et mettre en œuvre les procédures de certification des établissements de santé.

41. Commission transparence • L’industriel depose une demande à la Haute Autorité de Santé en vue d'un examen par la Commission de la Transparence pour: • Que le médicament soit remboursable par la Sécurité Sociale • Soit disponible à l'hôpital,

42. Commission transparence • la Commission propose aux Ministres chargés de la Santé et de la Sécurité Sociale, un avis sur : - l'inscription sur la liste des spécialités agréées aux collectivités publiques dans le cadre d'un médicament devant être commercialisé à l'hôpital, - l'inscription sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux et un taux de remboursement de 35 %, 65 % ou 100 % dans le cadre d'un médicament commercialisé à l'officine.

43. Commission de transparence • Admission du médicaments au remboursement • Défini l’intérêt du nouveau médicament dans la stratégie (SMR) • Rédige la fiche de transparence pour les informations aux professionnels de santé • Compare les médicaments dans une même classe • Propose une ASMR ‘amélioration du service médical rendu’ de 1-5

44. ASMR ‘amélioration du service médical rendu’ • En fonction d’un médicament de référence • Innovation thérapeutique études de phase III convainquantes ! • Essais thérapeutiques de bonnes qualité • De la sévérité de la pathologie • Bénéfice / tolérance • Impact sur le pronostic de la maladie

45. Commission de transparence • ASMR amélioration du service médical rendu: • 1: progrès thérapeutique majeur • 2 : nouvelle molécule dont le bénéfice important par rapport aux médicaments existant • 3 bénéfice thérapeutique certain mais modéré • 4 Apport modeste en terme de tolérance et de mode de délivrance • 5 pas de bénéfice

46. Commission transparence • prononce un avis scientifique sur le service médical rendu par ce médicament • sur son intérêt par rapport à la thérapeutique déjà sur le marché : amélioration du Service Médical Rendu. • L'avis de la Commision de la Transparence est par ailleurs transmis au Comité Economique du Médicament qui négociera avec le laboratoire pharmaceutique le Prix • ASMR 1-3: remboursement 35% • ASMR 4: remboursement 65% • ASMR 5: pas de remboursement

47. CONCLUSIONS Long cheminement entre la phase préclinique, l’AMM et la connaissance approfondie d’un nouveau médicament 􀁺Différentes phases : questions /réponses spécifiques 􀁺Nécessité d’une méthodologie adaptée et rigoureuse 􀁺Impératifs économiques (délais courts) 􀁺Impératifs humains de qualité et sécurité 􀁺pour la découverte de voies de modulation pharmacologiques originales qui offriront de nouvelles possibilités thérapeutiques.

48. Réalisation d’un essai

49. Réalisation d’un essai