Nouveaut s th rapeutiques des MICI OBJECTIFS PEDAGOGIQUES Comment prescrire un anti-TNF dans les MICI Quel anti-TNF

3. Nouveaut�s th�rapeutiques des MICI OBJECTIFS PEDAGOGIQUES Comment prescrire un anti-TNF dans les MICI ? Quel anti-TNF choisir en 2006 dans la maladie de Crohn Quel est le rapport b�n�fice/risques pour les anti-TNF dans les MICI ?

11. Anti-TNF et maladie de Crohn:11 larges essais randomis�s contr�l�s !

12. Nouveaut�s dans la maladie de Crohn:Adalimumab et certolizumab

14. Peut-on comparer ces 3 anti-TNF dans la maladie de Crohn ? Induction (mise en r�mission) Essai randomis� contre placebo Objectif :4 ou 12 semaines Randomisation 1:1:1:1 (3 doses pour l�anti-TNF) R�ponse (? 70 ou 100 points du CDAI) R�mission (CDAI < 150) Maintien de la r�mission Essai ouvert puis randomisation des r�pondeurs contre placebo Objectif:6 ou 12 mois R�ponse (? 70 ou 100 points du CDAI) R�mission (CDAI < 150)

15. Peut-on comparer ces 3 anti-TNF dans la maladie de Crohn ? Maintien de la r�mission Essai ouvert puis randomisation des r�pondeurs contre placebo Objectif:6 ou 12 mois R�ponse (? 70 ou 100 points du CDAI) R�mission (CDAI < 150) Induction (mise en r�mission) Essai randomis� contre placebo Objectif :4 ou 12 semaines Randomisation 1:1:1:1 (3 doses pour l�anti-TNF) R�ponse (? 70 ou 100 points du CDAI) R�mission (CDAI < 150)

18. Peut-on comparer ces 3 anti-TNF dans la maladie de Crohn ? Induction (mise en r�mission) Essai randomis� contre placebo Objectif :4 ou 12 semaines Randomisation 1:1:1:1 (3 doses pour l�anti-TNF) R�ponse (? 70 ou 100 points du CDAI) R�mission (CDAI < 150) Maintien de la r�mission Essai ouvert puis randomisation des r�pondeurs contre placebo Objectif:6 ou 12 mois R�ponse (? 70 ou 100 points du CDAI) R�mission (CDAI < 150)

19. Maintien de la r�mission � 1 mois avec les anti-TNF

22. Malades inclus dans les essais ACT 1 et 2 364 malades dans chaque �tude (ACT1 et ACT2) Malades avec RCH active : Mayo score de 6 � 12 points Sous-score endoscopique =2 Malgr� un traitement par, ou un �chec �, ou une intol�rance �: ACT1: Cortico�des ou azathioprine/6-MP ACT2: Cortico�des ou azathioprine/6-MP, ou aminosalicyl�s 364 patients with active colitis were enrolled at 55 sites. The inclusion criteria included: 1. Evidence of moderate to severe disease, indicated by a Mayo score of 6 to 12 points, with an endoscopic subscore of at least 2. The Mayo score is an assessment of ulcerative colitis activity, the total Mayo score ranging from 0 to 12 points, higher scores indicating more severe disease. The Mayo score is a composite of four measurements including stool frequency, rectal bleeding, findings of flexible proctosigmoidoscopy, and physician's global assessment . (Schroeder KW et al. N Engl J Med 1987;317:1625-9) 2. AND either concurrent treatment with corticosteroids, azathioprine, 6-MP, or aminosalicylates OR failure to tolerate or respond to at least one of the aforementioned therapies. The difference between the patient population of ACT 1 and ACT 2 lies in the broader patient base in ACT 2, as it allowed for the inclusion of patients who were also being treated with aminosalicylates or had failed to respond or tolerate such treatment. 364 patients with active colitis were enrolled at 55 sites. The inclusion criteria included: 1. Evidence of moderate to severe disease, indicated by a Mayo score of 6 to 12 points, with an endoscopic subscore of at least 2. The Mayo score is an assessment of ulcerative colitis activity, the total Mayo score ranging from 0 to 12 points, higher scores indicating more severe disease. The Mayo score is a composite of four measurements including stool frequency, rectal bleeding, findings of flexible proctosigmoidoscopy, and physician's global assessment . (Schroeder KW et al. N Engl J Med 1987;317:1625-9) 2. AND either concurrent treatment with corticosteroids, azathioprine, 6-MP, or aminosalicylates OR failure to tolerate or respond to at least one of the aforementioned therapies. The difference between the patient population of ACT 1 and ACT 2 lies in the broader patient base in ACT 2, as it allowed for the inclusion of patients who were also being treated with aminosalicylates or had failed to respond or tolerate such treatment.

23. Essai ACT 1 : Sch�ma de l�essai

24. R�mission Clinique � S8, S30 et S54

25. R�mission clinique sans corticost�ro�des � S54

26. Cicatrisation endoscopique � S8, S30 et S54

27. Am�lioration de la qualit� de vie :

28. R�duction du nombre d�hospitalisations

31. Natalizumab (TysabriTM): anticorps monoclonal humanis� dirig� contre les int�grines ?4 (mol�cule d�adh�sion) IgG4 was selected due to its inability to fix complementIgG4 was selected due to its inability to fix complement

32. ENACT-1 et -2: Sch�mas des essais Phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group study Eligible patients were re-randomized 1:1 to either natalizumab (300 mg, n=168) or placebo (n=171) and received up to 6 monthly infusions in addition to the 3 monthly infusions during ENACT-1 (ENACT-2 continued through 12 monthly infusions in addition to the 3 monthly infusions during ENACT-1)Phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group study Eligible patients were re-randomized 1:1 to either natalizumab (300 mg, n=168) or placebo (n=171) and received up to 6 monthly infusions in addition to the 3 monthly infusions during ENACT-1 (ENACT-2 continued through 12 monthly infusions in addition to the 3 monthly infusions during ENACT-1)

33. ENACT-2: Maintien de la r�mission clinique

34. Le natalizumab en traitement d�attaque de la maladie de Crohn en cas de PCR �lev�e : essai ENCORE 509 maladies de Crohn (MC) actives (CDAI : 220 - 450) avec PCR > 2,87 mg/l Randomisation natalizumab [300 mg � S0, S4, S8] versus placebo Apr�s l��tude ENACT-1 (1) [plus de 900 patients inclus], o� le natalizumab (Nat) n�a pas fait la preuve de son efficacit� dans le traitement de la maladie de Crohn (MC) en pouss�e (taux de r�ponse : Nat 56 % versus 49 % placebo ; NS � plus fort effet placebo observ� dans les essais contr�l�s sur la MC active !), un autre essai dans la MC a �t� r�alis�, restreint aux MC actives avec PCR �lev�e. Le crit�re principal � taux de r�mission � S8 et S12 � �tait plus fr�quemment observ� dans le groupe Nat (48 % versus 32 %). 1. Sandborn WJ et al. N Engl J Med 2005;353:1912-25.Apr�s l��tude ENACT-1 (1) [plus de 900 patients inclus], o� le natalizumab (Nat) n�a pas fait la preuve de son efficacit� dans le traitement de la maladie de Crohn (MC) en pouss�e (taux de r�ponse : Nat 56 % versus 49 % placebo ; NS � plus fort effet placebo observ� dans les essais contr�l�s sur la MC active !), un autre essai dans la MC a �t� r�alis�, restreint aux MC actives avec PCR �lev�e. Le crit�re principal � taux de r�mission � S8 et S12 � �tait plus fr�quemment observ� dans le groupe Nat (48 % versus 32 %). 1. Sandborn WJ et al. N Engl J Med 2005;353:1912-25.

35. R��valuation du risque de LEMP induit par le natalizumab Natalizumab (Nat) :3 cas sur 3 523 cas de leucoenc�phalite multifocale progressive (LEMP), dont 2 fatals, observ�s sous Nat (2SEP, 1 MC) ont conduit � l�arr�t du d�veloppement de la mol�cule But recherche syst�matique de nouveaux cas de LEMP chez tous les patients trait�s � ce jour (+ de 7 000) examen neurologique, IRM, PL avec recherche virus JC validation par un comit� d�experts 3 826 patients examin�s, 396 PL Aucun nouveau cas identifi� ? Conclusion: En l�absence de nouveau cas identifi�, risque de LEMP sous Nat estim� � 1/1 000 (1/1 000 000 dans la population g�n�rale) Trois cas de LEMP sous natalizumab (Nat) ont conduit � l�arr�t du d�veloppement de la mol�cule. Tous les malades ayant �t� trait�s ont �t� rappel�s. Il leur a �t� propos� un examen neurologique, une IRM et une PL (que seuls 396 ont accept�e) � la recherche de l�agent de la LEMP, le virus JC. Aucun nouveau cas n�a �t� identifi�. Le risque de LEMP sous Nat est donc estim� � 1/1 000 (contre 1/1 000 000 dans la population g�n�rale !). L�objectif est, bien entendu, la reprise de d�veloppement du Nat, en premier lieu dans la SEP. Trois cas de LEMP sous natalizumab (Nat) ont conduit � l�arr�t du d�veloppement de la mol�cule. Tous les malades ayant �t� trait�s ont �t� rappel�s. Il leur a �t� propos� un examen neurologique, une IRM et une PL (que seuls 396 ont accept�e) � la recherche de l�agent de la LEMP, le virus JC. Aucun nouveau cas n�a �t� identifi�. Le risque de LEMP sous Nat est donc estim� � 1/1 000 (contre 1/1 000 000 dans la population g�n�rale !). L�objectif est, bien entendu, la reprise de d�veloppement du Nat, en premier lieu dans la SEP.

36. Le visilizumab en traitement d�attaque de la maladie de Crohn : essai de phase 1 Le visilizumab (Vis) [Ac anti-CD3] a d�montr� une efficacit� et une tol�rance acceptables dans la pouss�e s�v�re de RCH (5-10-15 mg/kg � J1-J2) But tol�rance et efficacit� du Vis (10 mg/kg � J1 et J2) dans la maladie de Crohn (MC) 14 MC luminales s�v�res (m�diane CDAI : 400), dont 13 avaient d�j� re�u de l�infliximab avec PCR �lev�e et signes d�activit� endoscopique Le visilizumab (Vis) [Ac anti-CD3] a d�montr� une bonne efficacit� en phase 1 dans la pouss�e s�v�re de RCH (colite aigu� grave) au prix d�une tol�rance acceptable marqu�e surtout par la survenue d�un orage cytokinique (cytokine releasing syndrome) dans les jours suivant l�injection. Il s�agit ici d�une phase 1 dans la maladie de Crohn (MC), destin�e � �valuer surtout la tol�rance du Vis (deux injections de 10 �g/kg � J1 et J2). Les 14 MC incluses �taient toutes tr�s actives (CDAI m�dian 400), r�fractaires aux autres traitements : 13 d�j� trait�es par infliximab et 10 par AZA), pr�sentant une activit� biologique (PCR �lev�e) et endoscopique. La tol�rance du traitement �tait comparable � celle observ�e dans la RCH, jug�e acceptable : pas d�infection syst�mique grave ni d�infection opportuniste au cours des 89 jours de suivi. En termes d�efficacit�, qui n��tait pas l�objectif primaire de cette phase 1, il �tait observ� 2 r�missions � J14 (CDAI < 150) et 8 r�ponses (baisse du CDAI d�au moins 100 points). Cette r�ponse se maintenait jusqu�� J89. Le visilizumab (Vis) [Ac anti-CD3] a d�montr� une bonne efficacit� en phase 1 dans la pouss�e s�v�re de RCH (colite aigu� grave) au prix d�une tol�rance acceptable marqu�e surtout par la survenue d�un orage cytokinique (cytokine releasing syndrome) dans les jours suivant l�injection. Il s�agit ici d�une phase 1 dans la maladie de Crohn (MC), destin�e � �valuer surtout la tol�rance du Vis (deux injections de 10 �g/kg � J1 et J2). Les 14 MC incluses �taient toutes tr�s actives (CDAI m�dian 400), r�fractaires aux autres traitements : 13 d�j� trait�es par infliximab et 10 par AZA), pr�sentant une activit� biologique (PCR �lev�e) et endoscopique. La tol�rance du traitement �tait comparable � celle observ�e dans la RCH, jug�e acceptable : pas d�infection syst�mique grave ni d�infection opportuniste au cours des 89 jours de suivi. En termes d�efficacit�, qui n��tait pas l�objectif primaire de cette phase 1, il �tait observ� 2 r�missions � J14 (CDAI < 150) et 8 r�ponses (baisse du CDAI d�au moins 100 points). Cette r�ponse se maintenait jusqu�� J89.