Aliskiren Primer y Único Inhibidor Directo de la Renina

1. Aliskiren Primer y Único Inhibidor Directo de la Renina

2. Concepción clásica del sistema renina Angiotensinógeno Renina Ang I ECA Aldosterona Ang II Receptor AT1 Vasoconstricción Hipertensión Retención de Na+/H2O Laragh JH. 1989.

3. Los IECA y los ARAII provocan elevaciones compensatorias en la ARP Riñón • Vasoconstricciónglomerular • Inflamación • Fibrosis Angiotensinógeno Renina Corazón Ang I • Hipertrofia • Fibrosis • Vasoconstricción ARP ECA IECA Ciclo de retroalimentación Vasos • Hiperplasia/Hipertrofia • Inflamación • Oxidación • Fibrosis Ang II ARA2 Receptor AT1 Cerebro • Vasoconstricción Efectos biológicos Müller DN & Luft FC. 2006.

4. Aliskiren neutraliza el aumento de la ARP Inhibidor directo de la renina Angiotensinógeno Renina Ang I ARP ECA Ciclo de retroalimentación Ang II Receptor AT1 Efectos biológicos Müller DN & Luft FC. 2006.

5. Aliskiren inhibe la renina directamente Renina Aliskiren Angiotensinógeno Aliskiren se une al sitio de unión de la molécula de renina, bloqueando la descomposición delangiotensinógeno en angiotensina I, inhibiendo así el sistema renina Adaptado de Wood JM, et al. 2003.

6. Vías no ECA ECA Efectos de los IECA, ARAII e inhibidores directos de la renina sobre los componentes del sistema renina Inhibidor directo de la renina Angiotensinógeno Renina Ang I IECA Ciclo de retroalimentación Ang II ARA Receptor AT1 Ang I Ang II Renina ARP ↑ ↓ ↑ ↑ IECA ↑ ↑ ↑ ↑ ARA II ↓ ↓ ↑ ↓ Aliskiren

8. Perfil farmacocinético de aliskiren • Vida media de aproximadamente 40 horas • apoya la posología de una dosis diaria • Cmáx de aproximadamente dos a cuatro horas después de la dosis • Vía principal de eliminación: • La mayor parte de su eliminación es fecal • Cociente de extracción hepática ~12% • Eliminación renal <10% • El ajuste de la dosis no será necesario en pacientes con disfunción renal o hepática • No necesario ajuste dosis en > 65 años • Aliskiren 300 mg tiene un índice TP de 0,98 Vaidyanathan S, et al. 2006

9. Aliskiren no provoca interacciones farmacológicas con otras medicaciones utilizadas de forma habitual • Las isoenzimas CYP no metabolizan aliskiren en un alto grado, y éste no ejerce ningún efecto sobre la actividad de la isoenzima CYP • No existen interacciones farmacológicas relevantesde aliskiren en individuos sanos que consumen los siguientes medicamentos: • warfarina, digoxina, hidroclorotiacida, lovastatina, atenolol, celecoxib, cimetidina, ramipril, valsartán, metformina y amlodipino • los pacientes con sobrecarga de volumen deben ser controlados para evitar la infrautilización de la furosemida ( sus niveles pueden disminuir con el aliskiren)

10. 10 −10 −15 −5 5 0 Reducciones significativas en lapresión arterial media durante 24 horas Reducciones significativas en lapresión arterial media mantenidas durante 24 horas en mediciones ambulatorias Placebo (n=165) Aliskiren 150 mg (n=172) Δ PADRA(mm Hg) Aliskiren 300 mg (n=169) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Tiempo tras la dosis (en horas) Mitchell J, et al. 2006

11. Efectos persistentes tras la retirada Δ PAD sed. (mm Hg) 0 −5 −10 −15 Retirada del fármaco −20 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Semana Aliskiren 300 mg (n=169) Placebo (n=165) Aliskiren 600 mg (n=166) Aliskiren 150 mg (n=172)

12. Aliskirenen monoterapia. Cambios en PAS y PAD Aliskiren (mg) Aliskiren (mg) Placebo 150 300 600 Placebo 150 300 600 0 n=163 n=167 n=166 n=166 n=163 n=167 n=169 n=166 −3,8 −5 −4,9 −10 −10,3 −11,1 *** −12,5 *** −13,0 −15 *** *** −14,7 −15,8 PAD *** *** PAS −20 • Medio de presión arterial ***p <0,0001 en comparación con el placebo

13. Aliskiren versus HCTZ PAD PAS Sem 12 Sem 26 Sem 12 Sem 26 0 −5 −10 −10,3 −12,2 −13,0 −15 *** −14,2 −14,7 ** Δ–1,9 −17,4 −18,6 −20 Δ–1,2 *** −20,3 Δ–2,7 * −25 Δ–1,7 HCTZ 25 mg Aliskiren 300 mg *p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001 vs HCTZ

14. Aliskiren en monoterapia versus ramipril Sem 6 Sem 6 Sem 12 Sem 12 0 n=420 n=422 n=420 n=422 n=420 n=422 n=420 n=422 −5 −10 −9,52 −9,71 −10,51 −10,48 −11,26 −11,32 † −12,93 * −15 ** Δ −0,99 −14,00 Δ −1,55 ** Δ −2,45 Δ −2,68 PAD −20 PAS Aliskiren 150 Aliskiren 300mg Ramipril 5 Ramipril 10 mg *p<0,05; **p<0,01 vs ramipril †p<0,0001

15. Aliskirenen monoterapia Versus Irbesartan Irbesartán(mg) Irbesartán(mg) Aliskiren (mg) Aliskiren (mg) 150 150 Placebo 300 Placebo 150 300 150 0 n = 133 n = 130 n = 127 n = 130 n = 133 n = 130 n = 127 n = 130 −5 −10 * ** *** *** *** −15 *** PAD PAS −20 *p < 0,02 vs placebo **p < 0,005 vs placebo ***p < 0,001 vs placebo

16. Aliskiren y amlodipino Aliskiren 150 mg+ amlodipino 5 mg Amlodipino 5 mg Amlodipino 10 mg 0 n=180 n=178 n=187 n=180 n=178 n=187 −2 −4 −4,84 −4,96 −6 −8 −8,04 −8,46 −10 −9,63 *** −10,98 −12 *** −14 PAD PAS ***p<0,001 en comparación con amlodipino 5 mg

17. Edemas y Aliskiren Incidencia de edema (%) 12 11,2 n=178 10 8 6 3,4 4 n=180 2,1 2 n=187 0 Amlodipino5 mg Amlodipino10 mg Aliskiren 150 mg+ amlodipino 5 mg Drummond W. et al. J Clin Hypertension 2007: 9(10):742-750

18. Seguridad y tolerabilidad similares a placebo

20. Aliskiren se localiza en glomérulos y arterias renales Feldman D, et al. 2006.

21. Estudio AVOID – Diseño • Diabetes mellitus tipo 2 • Duración diabetes: 13 – 14 años • Hg Glicosilada 8 % • Nefropatía diabética establecida: • Cociente Proteinas/Creatinina > 300 mg/dl (media 550 mg/g) • Creatinina: • Hombres: 1.3 mg/dl • Mujeres:1.1 mg/dl • MDRD > 60/ ml/min/1.73 m2SC • IMC 33 kg/m2 • Dislipemia: 25 % • COL-LDL: 104 mg/dl

22. Estudio AVOID – Diseño Aleatorización Aliskiren 150 mg Aliskiren 300 mg Placebo Placebo + Losartan 100 mg + tratamiento antihipertensivo óptimo Abierto Doble ciego 12–14 semanas 12 semanas 12 semanas • Todos los pacientes reciben 100 mg de losartán y tratamiento antihipertensivo óptimo durante el período doble ciego. Objetivo TA < 130/80 • Titulación forzada después de 12 semanas. • Todos los tratamientos se administran una vez al día. Parving et al. NEJM 2008

23. Valores basales de laboratorio CA 51 %. BB 34 % . Diuréticos: 34 %. Alfa-bloqueantes: 15 %

24. No hubo diferencia de PA entre los dos grupos PA media sedestación (mmHg) 140 Sistólica 130 120 110 100 90 80 Diastólica 70 60 –2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Semana Tratamiento antihipertensivo óptimo + Aliskiren Placebo El valor basal era el de la Semana 0 (Día 1)

25. Reducción de la proteinuria 20% Cambio medio de la Cociente Alb/Cr orina en la semana 24 respecto al valor basal (%) 5 2 n=289 0 n=287 −5 −10 −15 −18 −20 * Tratamiento óptimo + Aliskiren 300 mg Tratamiento óptimo + placebo p< 0,0009 vs placebo

26. Reduccion de la proteinuria ≥ 50% Pacientes con reducción del Cociente Alb/Cr orina≥50% en la semana 24, respecto al valor basal (%) 30 * 24,7 25 n=287 20 15 12,5 n=289 10 5 0 Tratamiento óptimo + Aliskiren 300 mg Tratamiento óptimo + placebo *p=0,0002 vs placebo

27. Filtrado Glomerular (eTFG) eTFG basal medio y al final de la Semana 24 (ml/min/1,73 m2) Basal Semana24 p=0,0695* 68,5 70 66,9 66,1 63,1 65 60 55 Tratamiento óptimo+ placebo (n=291) Tratamiento óptimo + aliskiren (n=295)

28. Efecto de los tratamientos del estudio sobre los valores de laboratorio • La incidencia de un potasio sérico >6,0 mEq/l fue numéricamente superior, aunque no de manera estadística, con aliskiren en comparación con placebo (p=0,059) • El porcentaje de pacientes con niveles de creatinina >2,0 mg/dl fue significativamente superior con placebo en comparación con aliskiren (p=0,049)

29. Resumen AVOID • Aliskiren 300 mg produjo una reducción adicional y significativa del cociente Prot/Cr en orina, respecto al valor basal, de hasta un 20% en comparación con placebo. • Un porcentaje significativamente superior de pacientes tratados con aliskiren 300 mg experimentó una reducción del Cociente Prot/Cr ≥50%, respecto al valor basal, en comparación con placebo. • El efecto de aliskiren sobre la UACR parece ser independiente del nivel de control de la PA. • Aliskiren mostró una tolerabilidad similar a la del placebo en este estudio

31. Estudio ALOFT – Diseño Aleatorización Placebo una vez al día Placebo Aliskiren 150 mg una vez al día + Tratamiento convencional de la IC continuado a lo largo del estudio en todos los pacientes, que debe incluir IECA o ARA II, pero no ambos 12 semanas 2 semanas simple ciego doble ciego McMurray JJV. Circulation Heart Failure 2008; 1:17-24

32. Estudio ALOFT – Objetivos Objetivo primario: • Evaluar la seguridad y tolerabilidad de aliskiren 150 mg añadido al tratamiento convencional en pacientes con hipertensión e IC estable. Objetivos secundarios: • Efecto del aliskiren sobre BNP, N-terminal proBNP (NT-proBNP) • Efecto del aliskiren sobre la función ventricular izquierda (VI) medida por ecocardiografía. • Efecto del aliskiren sobre la mejora de signos y síntomas de IC • Efecto del aliskiren sobre la PA

33. Historia de IC y tratamientos concomitantes NYHA – New York Heart Association

34. Aliskiren reduce significativamente el BNP Tratamiento óptimo de IC+ Aliskiren 150 mg Tratamiento óptimo IC+Placebo 0 n=148 n=137 −10 −12,2 −20 −30 −40 −50 −60 −61,0 p=0,0160 −70 Cambio medio del BNP (pg/ml), desde la basal hasta la semana 12, Concentración basal de BNP = 291 pg/ml

35. Aliskiren reduce de manera significativa los niveles de NT-proBNP en comparación con placebo Cambio medio de NT-pro-BNP (pg/ml), desde la basal hasta la semana 12 p=0,0106 761,7 800 n=127 700 600 500 400 300 200 100 0 n=137 –100 –200 –300 –243,6 Tratamiento óptimo para IC+ Aliskiren 150 mg Tratamiento óptimo para IC+Placebo

36. Resumen ALOFT • Los resultados de ALOFT indican que aliskiren presenta una tolerabilidad similar a la del placebo cuando se administra, junto al tratamiento convencional, a pacientes con IC estable. • Aliskiren 150 mg redujo de manera significativa las concentraciones plasmáticas de BNP. • Dadas las reducciones significativas de las concentraciones de BNP y NT-proBNP observadas en el estudio ALOFT, el tratamiento con aliskiren puede tener potencial para reducir la morbilidad y mortalidad en pacientes con IC.

37. Aliskiren, eficacia en combinación • Aliskiren se puede combinar con las principales clases antihipertensivas: diurético, IECA, ARA II y calcioantagonista • Al combinar Aliskiren con HCTZ se logró una reducción adicional de la PA • Efectos secundarios similares a placebo (Diarrea / Hiperpotasemia en IR)