Autonomní nervový systém:

1. Autonomní nervový systém:

3. Hlavní funkce: • kontrakce a relaxace hladkých svalů • funkce všech exokrinních a některých endokrinních žláz • srdeční rytmus • některé metabolické pochody

4. parasympatikus sympatikus

6. Dopamin Biosytéza katecholaminů:

7. Receptor-efektorový systém:

8. Stimulace receptoru 1: • vasokonstrikce zejména kožních, slizničních a splanchnických cév, nepatrná v koronární a mozkové oblasti, zvýšení periferní cévní rezistence, tlaku - následná bradykardie (místní i periferní) • mydriáza (kontrakce m. dilatator pupilae, radiální svaloviny), sníž. nitroočního tlaku (zvýš. reabsorpce a sníž. produkce nitroočního moku vasokonstrikcí cév řasnatého tělesa) • kontrakce těhotné dělohy • ejakulace • kontrakce svěrače moč. měchýře

9. Stimulace receptoru 2: • (presynaptické) sníž. vyplavování NA (zejména v CNS) • stimulace agregace trombocytů • vazokonstrikce při lokálním podání, jinak vlivem stimulace centrálních receptorů snižují tonus sympatiku a TK • hypotenzivní účinek centrálním mechanismem

10. Stimulace receptoru b1: srdce: •  FS (+ chronotropníúč.) SA uzel •  automaticita (+ bathmotropní) AV uzel, komory •  stažlivost (inotropie) •  rychlost vedení (dromotropní) •  spotřeba kyslíku ledviny: •  sekrece reninu, jenž štěpí angiotenzinogen na angiotenzin I (iniciuje aktivaci RAS)

11. Stimulace receptoru b2: • vasodilatace, hl. v kosterním sv. ("příprava na útěk nebo útok"),  TK diastol. • bronchodilatace • relaxace uteru (ind. u hrozícího předč. porodu) • relaxace stěn střev (+ a2), • zpomalení střevní pasáže • relax. stěny močového měchýře • glykogenolýza - zvýš. glykémie, zvýšená sekrece inzulinu • třes kosterního svalstva

12. Stimulace receptoru b3: • lipolýza

13. Aktivace receptorů:

14. Receptorová selektivita adrenergních receptorů: AGONISTÉ ANTAGONISTÉ

15. NEEXISTUJE ABSOLUTNÍ SELEKTIVITA KE KONKRÉTNÍMU RECEPTORU ( KLESÁ SE VZRŮSTAJÍCÍ KONCENTRACÍ)

16. Rozdělení sympatomimetik:

17. Adrenalin • přirozená l. stimuluje a, b1 a b2 • vyšší afinita k b, v nízkých koncentracích stimuluje hlavně b-receptory • Účinky • srdce, cévy • změny TK • bronchodilatace • hyperglykémie -glykogenolýza,  sekrece glukagonu, insulinu • lipolýza • metabolizován jako ostatní katecholaminy MAO a COMT, konečné produkty normetanefrin a vanilmandlová kys.

18. Adrenalin - nežádoucí účinky • CNS neklid, úzkost, bolest hlavy • krvácení do mozku v důsledku zvýš. TK • srdeční arytmie • u hyperthyreosy zvýš. množství adrenergních receptorů, snížit dávku • u blokátorů uptake katecholaminů (kokain, tricykl. antidepresiva) a u inhibitorů MAO zesílen účinek

19. Adrenalin - indikace • resuscitace při zástavě oběhu, tonizace myokardu. 1-2 mg v 5 ml f.r. i.v. nebo intratracheální rourkou, od intrakardiálního podání se opustilo (riziko traumatu). • anafylaktický šok, zde se uplatní účinky • bronchodilatační • dekongesce sliznic • pozitivně inotropní • vasokonstrikční ve vyšších dávkách • blokáda degranulace žír. buněk • - i.v. frakcionovaně 0.3 mg adrenalinu ( 0.3 ml) roztoku 1:1000 do dosažení účinku, pak infúze • glaukom • přísada k lok. anestetikům, vasokonstrikcí prodlužuje anestezii • dekongesce sliznic • antiastmatikum: nahražen selektivními b2-mimetiky

20. Noradrenalin • stimuluje a a b1 • zvyš. syst. i diast. TK, reflex. stimulace vagu může vést k bradykardii • Indikace • terapie hypotenzních stavů (míšní anestesie, sympatektomie, předávkování antihypertensivy) • v léčbě šoku většinou nahražen dopaminem

21. Dopamin • stimuluje b a ve vyšších dávkách i a, a dopaminové receptory v arteriolách ledvin a střev. Účinek závisí na dávce: • dávka 1-2 ug/kg/min: stim. D receptorů - zvýšení renální perfúze • dávka 2-8 ug/kg/min: stim beta receptorů - pos. inotropní a chronotropní efekt • dávka nad 8 ug/kg/min: stim. alfa1 receptorů - vasokonstrikce • Indikace • Léčba šoku: • Stimulace b1= positivní inotropní a chronotropní účinek, vyšší dávky vedou ke konstrikci cév; • Stim D = zvýš. průtok v ledvinách a splanchniku, (rozdíl od noradrenalinu) • Srdeční selhání

22. Dobutamin • synt., stimuluje b1 - silný inotropní, slabý chronotropní účinek, méně zvyšuje spotřebu kyslíku než ostatní katecholaminy, léčba srd. selhání, T1/2 =2.5 min, podáván v kontinuální infúzi

23. Isoprenalin • inj., synt., stim. b1 a b2 - výrazně zvyšuje srdeční výkon, ale díky b2 vasodilataci v kosterních svalech snížení diastol i středního TK. • Indikace • Někdy požíván k léčbě A-V bloku a zástavy srdce, kde nelze použít kardiostimulátor. • Léčba bradykardií nereagujících na atropin. • (v minulosti 1. pomoc při bodnutí hmyzem, bronchodilatans)

24. Vliv různých sympatomimetik na TK a tepovou frekvenci adrenaline isoprenaline noradrenaline

25. a1 agonisté: Fenylefrin • stimulací a1 zvyšuje TK, vede k mydriáze, • např. EVERCIL a NEOSYNEPHRINE gtt; VIBROCIL gtt Midodrin • a1 stimulace – posturální hypotense (GUTRON) Nafazolin, oxymethazolin, xylomethazolin • a1 dekongesce sliznic v první fázi účinku je následovaná reaktivní hyperémií - sanorinismus - doporučuje se neužívat déle než týden

26. a2 agonisté: Klonidin a a - metyldopa • indikací je hypertenze (dochází k potlačení sympatické nervové aktivity z CNS zpětnovazebnou inhibicí při stimulaci a2receptorů • hypotensiva, léčba závislostí morfinového typu

27. -agonisté: • neselektivní - dopamin • 2 agonisté - fenoterol, salbutamol, terbutalin, formoterol • zachován bronchodilatační a tokolytický účinek při minimu kardiovaskulárních účinků • dále inhibice uvolňování leukotrienů, histaminu a inhibice fosfolipázy A2

28. Rozdělení sympatomimetik:

29. Nepřímá sympatomimetika: • IMAO (antidepresiva) • Amfetamin, metamfetamin, MDMA, fenmetrazin, metylfenidát, cathinon • periferně nepřímo ovlivňují a i b rec., tím, že uvolňují mediátor ze zásobních vezikul • přecházejí přes HEB, CNS stim.efekt. • zvyšují psychomot. aktivitu (doping) • dynamogenní efekt = zvyš. rozhodnost k činům • anorektický efekt , sniž. chuť k jídlu stim centra pro potravu v hypothalamu • nebezpečí toxikomanie

30. Efedrin • podobné, ale slabší účinky • dekongesce nosní sliznice, nevýhoda - následná hyperémie se zvýšenou sekrecí • pomocné bronchodilatans • výroba metamfetaminu Tyramin • metabolit tyrosinu, za normálních okolností eliminován účinkem prvního průchodu vlivem MAO. Jeho význam v podobě nežádoucích účinků naroste v případě podání farmak inhibujících MAO. Pak potrava obsahující vysoké množství tyraminu (zejména vlivem fermentačních pochodů) může vyvolat hypertenzní reakci. Jedná se o sýry (čedar), jogurtové výrobky, salámy, nebo i banány. Kokain • inhibice re-uptake neuromediatorů (zejm. dopamin)

31. Nežádoucí účinky: Katecholaminy - nízký prostup HEB => nízká toxicita na CNS - toxické úč. na periferii vyplývají ze zvýšené stimulace a nebo b1 receptorů: • výrazná vazokonstrikce • srdeční arytmie • infarkt myokardu (až nekrózy při opakovaném podání) • hemorrhagie nebo plicní edém.

32. Sympatolytika nepřímá přímá selektivní neselektivní

33. Nepřímá sympatolytika: Reserpin • alkaloid Rauwolfia serpentina • depletuje mediátor v zásobních vezikulách zamezením přístupu prekurzorů mediátoru do vezikul Účinky na CNS neuroleptikum s účinkem antipsychotickým a mohutným trankvilisačním, v pozadí je vliv na dopaminové receptory. NÚ - dysforie syndrom deprese se suicid. sklony snížená schopnost koncentrace

34. Současně i další sympatolytické účinky: • hypersekrece HCl v žaludku • průjmy • pocit ucpaného nosu • sklon k hypotenzi Indikace • kromě využití neuroleptického účinku na ústupu • často v kombinaci s námelovými alkaloidy (viz dále), adice účinků => snížení dávky reserpinu, oslabení NÚ

35. Guanethidin • představitelem nepřímých periferněpůsobících sympatolytik, která při léčbě hypertenze způsobovala nepříjemné nežádoucí účinky v podobě ranních synkop (ranní mdloby po opuštění lůžka). Příčinou bylo vyřazení baroreflexních mechanismů. • blok exocytosy NE • miotikum k lokální aplikaci

36. Sympatolytika nepřímá přímá selektivní neselektivní

37. Přímásympatolytika: a-lytika - reverzibilní Xirreverzibilní - na a1a a2-lytika Reverzibilní a-lytika - reverzibilní vazba, délka účinku závisí na biologickému poločasu a rychlosti s jakou opouštějí receptor. - naprostá většina a-lytik - charakter antagonistů (vykazují afinitu, nulovou vnitřní aktivitu) dualistů (s určitým nízkým stupněm vnitřní aktivity  mimetické) Irreverzibilní a-lytika - velmi pevná kovalentní vazba - účinek přetrvává i v době, kdy již byla plazma od nich očištěna. - obnova aktivity tkání závisí na sympatických stimulech, tedy na tvorbě nových receptorů (několika dnů) -fenoxybenzamin(14-48 h)

38. Farmakologickéúčinky a sympatolytik: - pokles PVR a TK - zábrana presorických vlivů obvyklých dávek a agonistů - agonisté a a b receptorů po premedikaci a-lytiky nejsou a-receptorově účinná ( inhibice vzestupu TK po apl. adrenalinu), účinky b zůstávají neovlivněny (tachykardie, vasodilatace cév kosterního svalstva). Původní vzestup TK (především diastolického) se tím mění naopak na pokles. Tento děj se popisuje jako "zvrat adrenalinové reakce“ -posturální hypotenzeareflexní tachykardie - mióza - v důsledku překrvení nosní sliznice "pocit ucpaného nosu"

39. Prazosin, doxazosin - selektivní reversibilní blokáda a1-receptorů - nepůsobí na a2-receptory - neuvolňuje se NA (málo výrazná tachykardie) - vyvolá relaxaci arteriální i venosní hladké svaloviny

40. Indikace alfa-lytik syntetických: Feochromocytom:fenoxybenzamin a fentolamin spolu s betalytiky Mírná a střední hypertenze: selektivní a1-lytika - NÚ - posturální hypotenze hl. po první aplikaci (prazosin) - začít s nižší dávkou podanou večer před spaním Periferní vazospastická onemocnění: (Raynaudův fenomen aj.,) mohou být příznivě ovlivněna fenoxybenzaminem, fentolaminem, tolazolinem (většinou vhodnější CaI). Močová obstrukce: tamsulosin, alfuzosin (zejm. via a1A-receptory) Impotence: K vyvolání erekce se někdy užívá fentolamin s nespecificky vasodilatačně působícím papaverinem injikovaným do penisu. Yohimbin p.o. se užívá v této indikaci s podstatně méně spolehlivými výsledky.

41. Reverzibilní a-lytika přirozená (alkaloidy a jejich deriváty): • v námelu (Secale cornutum), produktu Paličkovice nachové (Claviceps purpurea), plísně parazitující na žitě • účinky a-lytické, zároveň i parciálními agonisty (dualisty) NA. Dále vykazují účinky dopaminergní ( produkci prolaktinu) a antiserotoninové • NÚ - ischemie tkání až gangrény akrálních částí DK (ergotismus gangrenosus) či křeče (ergotismus convulsivus)

43. Saint Anthony the Great (251 - 356)

44. Ergonovin, ergometrin - parciální a-agonistické úč. - uterotonický úč., zesiluje se metylací derivátů (methylergometrin) - nespolehlivá absorpce a vysoký first pass effect Ergotoxin - směs alkaloidů, hl. ergokristinu, ergokriptinu a ergokorninu - s účinky především a-lytickými Bromokriptin - dopaminergní úč., a-lytické úč. lze podpořit přípravou dihydroderivátů (DH)

45. Indikace námelových alkaloidů: hypertenze, hl. DH-ergokristin v kompositních lécích: CRYSTEPIN drg. (klopamid + reserpin + DHergokristin) NEOCRYSTEPIN drg. (chlorthalidon + reserpin + DHergokristin) TRIMEKRYTON tbl. (metipranol + chlorthalidon + DHergokristin) vasodilatanciamesylan DHergotoxinuSECATOXIN FORTE gtts v kombinaci s myotropními vasodilatanciemi: ERSILAN gtts. (DHergokrystin + oxyphyllin) při poruchách prokrvení mozku. počáteční stadia migrény: ke snížení pulsací mozkových arterií, snížení permeability cévní stěny uterotonika ve 3. době porodní, ke snížení krvácení. Z téhož důvodu po gynekologických operacích. METHYLERGO-METRIN inj, METHYLERGOBREVIN inj. parkinsonismus - bromokriptinPARLODEL tbl.

46. b-sympatolytika: • kompetitivníantagonisté (nulová vnitřní aktivita) nebo parciálníagonisté (ISA, intrinsic sympathomimetic activity) - dualisté beta mimetik • Selektivita: neselektivnínebo kardioselektivní(prim. blokující b1 receptory) • Rozpustnost v tucích=> průnik HEB • Labetalolpůsobí blokádu i alfa receptorů

47.  tvorby reninu  presorické reakce na katechol.  CO  aktivity CNS MECHANISMUS ÚČINKU BETABLOKÁTORŮ  uvolnění PG  periferní sympat. aktivity změna citlivosti baroreceptorů  uvolnění NA

48. NEPŘÍZNIVÉ METABOLICKÉ ÚČINKY BETABLOKÁTORŮ  TG  LDL  glykémie nepříznivé ovlivnění lipidového metabolizmu zhoršení glukózové tolerance CPK  K+  HDL další laboratorní Snížení inzulínové senzitivity

49. KLASIFIKACE BETABLOKÁTORŮ Neselektivní: působí jak na 1 tak na 2 metipranol, sotalol, propranolol, timolol, Kardioselektivní: působí především na1 bisoprolol, metoprolol, atenolol, betaxolol Neselektivní s ISA: částečná-agonistická aktivita pindolol, bopindolol, oxprenolol,levobunolol Kardioselektivní s ISA : acebutol(ACECOR),celiprolol BB s vazodilatačním efektem: blokáda 1 + 2+1 carvedilol, labetalol blokáda 1 + 1+2 + ISA celiprolol - TENOLOC blokáda 1 + 2 + ISA bopindolol - SANDONORM

50. HYDROFILITA x LIPOFILITA • a) lipofilní molekuly • - pronikají snáze do CNS (nespavost, deprese) • - metabolizovány v játrech ( biol. dosažitelnost) • - variabilní hladina (polymorfizmus CYP) • - metoprolol,... • b) hydrofilní molekuly • - nižší výskyt NÚ (centrálně podmíněných) • - vylučovány ledvinami (delší účinek,  dosažitelnost) • - atenolol, bisoprolol... • NEPROKÁZÁN ROZDÍL V KLINICKÉ ÚČINNOSTI