PRINCIP Y ANTIM IK ROBI ÁLNÍ LÉČBY

1. ANTIBIOTIKAV. Geršldle: D. Lincová, H. Farghali: Základní a aplikovaná farmakologie, 2. vyd. H.P.Rang, M.M.Dale, J.M.Ritter, R.J.Flower: Pharmacology, 6th ed. R.D.Howland, M.J.Mycek: Lippincott’s Illustrated Reviews: Pharmacology, 3rd ed. R.A.Harvey, P.C.Champe: Lippincott’s Illustrated Reviews: Pharmacology, 4th ed.B.G.Katzung, S.B.Masters, A.J.Trevor: Basic and Clinical Pharmacology, 11th ed.

2. PRINCIPY ANTIMIKROBIÁLNÍ LÉČBY Relativní selektivita – výhodné, že jsou biochemické rozdíly mezi mikroorganismy a člověkem. Výběr ATB záleží zejména na: 1) typu mikroorganismu, 2) jeho citlivosti na ATB,3) místu infekce, 4) faktorech pacienta, 5) bezpečnosti ATB,6) nákladech léčby.

3. Rozdělení ATB podle místa účinku. THFA = tetrahydrofoláty; PABA = kyselina paraaminobenzoová Buněčná stěna Cytoplazmatická membrána DNA Inhibice funkce cytoplazmatické membrány THFA Ribosomy Isoniazid Amfotericin B mRNA PABA Inhibice syntézy nebo funkce nukleových kyselin Inhibice syntézy bílkovin Inhibice syntézy buněčné stěny Inhibice metabolizmu Tetracykliny Aminoglykosidy Makrolidy Klindamycin Chloramfenikol Fluorochinolony Rifampin b-Laktamy Vancomycin Sulfonamidy Trimethoprim (podle Lippincott´s Pharmacology, 2006)

4. A)Identifikace a citlivost mikroorganismu je nejdůležitější. • Získat odběr před zahájením léčby, je-li to možné! • Empirická léčba před určením typu mikroorganismu: • Ideální zahájit léčbu při znalosti typu a citlivosti mikroba. • Ale – u akutních onemocnění – třeba zahájit hned. • Potom (po odebrání na kultivaci) je výběr ATB ovlivněn mj.: • - pacient (např. věk), • místo a typ infekce, • zda G+ či G-. • Možnost zahájit ATB či kombinací pokrývající G+ i G-.

5. B)Výběr látky:Citlivostneznáma: – ovlivněno místem infekce, historií onemocnění (nemocniční - ambulantní, věk, imunitní stav, cestovní anamnéza). Širokospektrá ATB– těžká infekce, - není znám typ mikrobu, - pravděpodobnost polymikrobiální infekce. Často znám vztah mikrobu k typu onemocnění (např. G+ kokus v CSF u novorozenců asi ne S. pneumoniae – asi Streptococcus agalactiae – citlivý na PNC G). Ale G+ kokus u starších 40 let - asiS. pneumoniae - často rezistentní na PNC G léčit např. cefalosporiny 3. generace (cefotaxim, ceftriaxon), vankomycinem aj. C. Určení citlivosti mikroorg.- Některé mikroorg. (Streptococcus pyogenes, Neisseria meningitis) – často mají předvídatelnou citlivost na některá ATB. - Většina G- tyček, enterokoků a stafylokoků – obtížně předvídatelné; třeba testovat. Stanovení MIC a MBC.

6. 1. Bakteriostatické vs. baktericidní látky: Statické- zástava růstu a množení v sérových hladinách dosažitelných u nemocného – limitují šíření infekce a imunitní systém potom likviduje a eliminuje patogeny. Pokud ATB se přestane podávat dříve, než imunitní systém toto zajistí – zůstane dost viabilních patogenů pro další množení. Cidní –zabíjí bakterie při hladinách v séru, které jsou reálně dosažitelné u nemocného. Často lékem volby u těžce nemocných. Ale: ATB může být statické pro jeden a cidní pro jiný typ mikroba (chloramfenikol – statický proti G- a cidní na některé jiné - S. pneumoniae). 2. Minimální inhibiční koncentrace (MIC):nejnižší koncentrace ATB, která inhibuje růst bakterie. Pro účinnou léčbu – koncentrace ATB > než MIC. 3. Minimální baktericidní koncentrace (MBC):nejnižší koncentrace ATB, která vede k 99,9 % poklesu v počtu kolonií po inkubaci v bujónu přes noc.

7. D. Vliv místa infekce na terapii: Endoteliální bb. kapilár v mnoha tkáních - fenestrace – může pronikat většina látek nevázaných na plasmat. bílkoviny. Bariéry v těle:prostata, oko - sklivec, CNS na podkladě struktury kapilár. HEB – vrstva endoteliálních bb. s „tight junctions“ – průnik z krve do mozku pouze malých a lipofilních molekul. 1. Liposolubilita: Z krve do CSF – hlavně liposolubilní látky. Např. liposolubilní chinolony a metronidazol – penetrace do CNS. Naopak -laktamová ATB (PNC)- ionizovány – omezený přestup přes intaktní HEB. Při zánětu(meningitidy) – změna prostupnosti HEB a některá -laktamová ATB mohou pronikat a užívat se. 2. M.w.:Nízkomolekulární – větší přestup; látky s velkou M.w. (např. vankomycin) – špatně i při zánětu. 3. Vazba na plasmat. bílkoviny:důležitá část volné látky.

8. E. Faktory se vztahem k nemocnému 1. Imunitní systém:na něm závisí eliminace agens z těla. Alkoholismus, diabetes, HIV infekce, malnutrice, vysoký věk, imunosupresiva – ovlivnění imunitní odpovědi  třeba vyšších dávek baktericidních ATB či delší léčba. 2. Renální dysfunkce: Špatná funkce ledvin(10 %normálu či méně) - kumulaceATBvylučovaných ledvinami – vážné NÚ upravit dávkování či schéma. TDM některých ATB (např. aminoglykosidy). Pozn. Pokles funkce ledvin s věkem – pozor u starých nemocných. Mohou být preferována ATB vylučovaná žlučí či extensivně metabolizovaná. 3. Jaterní dysfunkce: ATB, která se koncentrují či jsou eliminována játry (např. Erytromycin, TTC) jsou KI.

9. 4. Špatná perfuse: cirkulace např. dolních končetin u diabetiků – dostane se tam méně ATB – obtížná léčba. 5. Věk:Ledvinové a jaterní eliminační procesy špatně vyvinuty u novorozenců – citliví na toxické účinky např. chloramfenikolu a sulfonamidů. Děti do 8 let – neužívat tetracykliny /TTC/ (růst kostí, zuby). 6. Těhotenství:VšechnaATBprostupují placentou. NÚ na fetus sice vzácné, ale: TTC – dysplasie zubů a porucha růstu kostí). Některá anthelmintika jsou embryotoxická a teratogennní. Aminoglykosidy - ne v graviditě – ototoxicita u plodu. 7. Laktace:ATB mohou pronikat do mléka.Sice většinou nízká koncentrace, ale pro kojence dostatečně vysoká s možnými NÚ.

10. F. Bezpečnost látky - Vlastní toxicita ATB: Mnoho ATB (např. PNC) – málo toxická (interferují s místem růstu, specifickým pro mikroorganismus). Další (např. chloramfenikol) - méně specifická – závažná toxicita  užívat pouze v nezbytných indikacích. - Faktory vztažené k nemocnému:Možnost predispozice k toxicitě (viz výše). G. Náklady léčby Řada ATB – podobná účinnost léčby, ale rozdílné náklady.

11. ZPŮSOB PODÁNÍ P.o.– mírnější infekce, nehospitalizovaní, ekonomické výhody. I.v. na začátku – potom na p.o., je-li to možné. Některá ATB (vankomycin, aminoglykosidy, amfotericin) – špatně absorbována z GIT – nelze docílit postačujících hladin p.o. Parenterálně– látky špatně vstřebatelné z GIT, léčba závažných infekcí.

12. RACIONÁLNÍ DÁVKOVÁNÍ • Založeno na farmakodynamiceATB (vztah koncentrace k antimikrob. účinku) afarmakokinetice (absorpce, distribuce, eliminace). • Důležité farmakodynamické vlastnostimají významný vliv na frekvenci podávání: • koncentračně-dependentní „killing“ • - časově-dependentní „killing“ • post-antibiotický efekt

13. Koncentračně-dependentní „killing“ Některá ATB (aminoglykosidy, fiuorochinolony, karbapenemy)- významné  zabíjení bakterií když koncentrace ATB se zvýší na 4 až 64 násobek MIC. Podávání jednou denně jako bolusová infuse – vysoké hladiny a rychlé zahubení patogenu. Koncentračně nezávislý, časově závislý „killing“ Jiná ATB (b-Iaktamy, glykopeptidová ATB, makrolidy, klindamycin)nemají tuto vlastnost  zvýšení koncentrace ATBna vícenásobek MIC neovlivní hubení patogenů. Klinická účinnost ATBbez významného dávkově závislého hubení patogenů je lépe predikovatelná procentem času, kdy koncentrace v krvi zůstává nad MIC. Např. pro PNC a cefalosporiny, dávkovací schéma, které zajišťuje hladiny v krvi > než MIC po dobu 60 – 70 % - klinicky účinné těžké infekce lépe léčit kontinuální infusí než intermitentním podáváním.

14. Post-antibiotický effekt(PAE) Persistující potlačení růstu mikrobů i po poklesu hladiny ATB pod MIC. (Pro měření PAE je kultura nejdříve inkubována s médiem obsahujícím ATB a potom převedena do média bez ATB). PAE – definován jako doba, která je třeba (po transferu), aby kultura dosáhla logaritmické fáze růstu. ATB s dlouhým PAE (několik hodin) lze často podávat pouze 1 x denně.Např. aminoglykosidy a fluorochinolony - dlouhý PAE zejména proti G- bakteriím. PAE = T – C T= čas potřebný aby se viabilní počet v testované (in vitro) kultuře zvýšil 10x oproti počtu pozorovanému bezprostředně před odstraněním ATB C= čas potřebný aby se počet v neléčené kultuře zvýšil 10x oproti počtu pozorovanému bezprostředně po ukončení téže procedury v testované kultuře

15. ATB s dlouhým PAE (několik hodin)  často pouze 1x za den (např. aminoglykosidy a fluorochinolony- dlouhý PAE, zejména protiG- bakt.) • Zvažované mechanismy PAE: • Pomalé zotavení po reversibilním neletálním poškození struktur buňky • Přetrvávání ATB na vazebném místě či v periplasmat. prostoru • Nutnost syntetizovat nové enzymy před dalším růstem • In vivo PAE – obvykle mnohem delší než in vitro PAEs – mj. kvůli „postantibiotic leukocyte enhancement (PALE)“ a exposici bakterie na subinhibiční koncentrace ATB.

16. CHEMOTERAPEUTICKÉ SPEKTRUM - Úzkospektrá (působící pouze na jednu nebo několik málo skupin mikroorganismů, např. isoniazid pouze proti mykobakteriím). - Rozšířené spektrum (účinné proti G+ a také proti části G-bakterií- např. ampicilin). - Širokospektrá (např. TTC a chloramfenikol - účinné na řadu mikrobů). Jejich podávání může významně ovlivnit normální bakteriální flóru superinfekce např. kandidou (normálně zábrana jejího růstu dalšími přítomnými mikroorganismy).

17. KOMBINACE ATB Výhodné léčit jedním ATB, nejvíce specifickým na mikrob. - snižuje možnost superinfekce, - snižuje výskyt rezistence, - omezuje toxicitu. Někdy ale třeba kombinace (např. TBC). A. Výhoda kombinace ATB Některé kombinace ATB (např. b-Iaktamy a aminoglykosidy)vykazují synergismus. To není časté  kombinace ATB pouze ve speciálních situacích (např. infekce neznámého původu). B. Nevýhody kombinace Řada ATBpůsobí pouze v růstu mikrobů. Kombinace statického a cidního ATB – první látka interferuje s účinkem druhé – tj. nevhodné (např. TTC a PNC nebo cefalosporiny).

18. SYNERGISMUS & ANTAGONISMUS Když -statické nebo –cidní účinky dvou či více ATB užitých spolu jsou významně větší než by se očekávalo z jejich účinku při užití samostatném -synergismus. Synergismus –čtyřnásobné či větší  MIC či MBCkaždé látky při užití v kombinaci než při užití samotné látky. Antagonismus-statické nebo –cidní účinky dvou či více ATB užitých spolu jsou významně menšínež by se očekávalo z jejich účinku při užití samostatném.

19. 3 hlavní mechanismysynergismu ATB: • Blok následných metabolických stupňů: • Trimethoprim-sulfamethoxazol- blok2následných stupňů folátové cesty  mnohem kompletnější inhibice růstu. • 2. Inhibice inaktivace ATB enzymy:Enzymatická inaktivaceb-laktamů=hlavní mechanismus resistence. Inhibiceb-laktamáz inhibitory (např. sulbactam)  synergismus. • 3. Zvýšení uptake ATB: • PNCs a další ATB účinkující na stěnu bakterie mohou  uptake aminoglykosidůřadou bakterií (včetně stafylokoků, enterokoků, streptokoků a P. aeruginosa). • Amfotericin B  uptake flucytosinu.

20. Příklady synergismu: Léčbaenterokokové endocarditidy– potřebný bactericidní účinek pro optimální léčbu. PNCči ampicilinv kombinaci s gentamicinemči streptomycinemje výhodnější než monoterapie penicilinem či vankomycinem. Pokud samotné -PNCs a vancomycin pouze bakteriostatické proti citlivým enterokokům. V kombinaci s aminoglykosidy – bactericidní aktivita. Přidání gentamicinu čiSTMkPNC– zkrácení léčby endokarditid způsobených viridujícím Streptokokem. Kombinace může být výhodná uG- infekcí u febrilních neutropenických onkologických nemocných a u systémových infekcí způsobených P. aeruginosa. Další synergistickékombinaceúčinnější než monoterapie: Trimethoprim-sulfamethoxazol– léčba bakt. infekcí a pneumonie způsobené Pneumocystis jiroveci (carinii). Inhibitory b-Laktamáz a b-laktamová ATB proti S. aureus a Bacteroides fragilis.

21. Dva hlavní mechanismy antagonismu ATB: • Inhibice – cidní aktivity statickými ATB:Bakteriostatická ATB(např. TTC a chloramfenikol)mohou antagonizovat baktericidní ATB působící na stěnu bakterie (tato potřebují k účinku růst a dělení). • Indukce aktivity enzymů: NěkteréG- bakterie (enterobacter species, P. aeruginosa, Serratia marcescens, Citrobacterfreundii)mají inducibilníb-laktamasy. b-LaktamováATB (např. imipenem, cefoxitin, ampicilin)jsou účinné induktory produkce b-laktamáz. Při kombinaci s b-laktamy, které nejsou odolné vůči b-laktamázám (např. piperacilin)– možný antagonismus.

22. Příklad antagonistického působení Pneumokoková meningitida – pacienti léčení kombinací PNC a chlortetracyklinu - mortalita 79% oproti 21 % u pacientů léčených pouze PNC (viz první mechanismus). Ale užití kombinace ATB s možným antagonistickým působením nevylučuje jiný možný benefit – např. rifampin může antagonizovat antistafylokokové působení PNCsči vankomycinu. Ale tato ATB mohou bránit vzniku rezistence na rifampin.

23. REZISTENCE Baktérieje rezistentní na ATB, pokud její růst není zastaven maximální hladinou ATB tolerovatelnou pacientem. Některé mikroorg. jsou přirozeně rezistentní na ATB (např.G- na vankomycin). Species, normálně citlivé na ATB. se mohou vyvinout ve více virulentní, rezistentní kmeny spontánní mutací, získanou rezistencí a selekcí. Mnohočetná rezistence je klinicky významný problém (např.MRS = methicilin-rezistentní S. aureus - rezistentní na všechna ATB kromě vankomycinu a snad i ciprofloxacinu, rifampicinu a imipenem/cilastatinu).

24. A. Genetické alterace vedoucí k rezistenci Na podkladě schopnosti DNA prodělat spontánní mutace či přenos z jednoho na druhý organismus. 1. Spontánní mutace DNA: Chromosomální alterace insercí, delecí, substitucí nukleotidů v genomu. Mutace mohou persistovat, být opraveny či být letální pro buňku. Pokud buňka přežije – může se replikovat a přenášet mutované vlastnosti  vznik ATB-rezistentních kmenů. Např. rifampicin-resistentní M. tuberculosis při užití látky samotné. 2. Rezistencena podkladě přenosu DNA:Zvláště klinicky důležitá je rezistence na podkladě přenosu DNA z jedné na druhou bakterii.Vlastnosti rezistence obvykle enkódovány v extrachromosomálních R faktorech (plasmidy rezistence). Většina rezistentní genů je zprostředkována plasmidy. Plasmidy mohou vstoupit do buňky transdukcí, transformací čikonjugací bakterií.

25. B. Změněná exprese proteinů u rezistentníchmikrobů 1. Modifikace místa účinku:Např. rezistence S. pneumoniae na beta-laktamy zahrnuje změny v jednom či více penicilin-binding proteinech  schopnost ATB se navázat. 2. Snížení nahromadění ATB:Pokles uptake či zvýšený efflux ATB– potřebné koncentrace ATB. Např. G- mohou bránit penetraci ATB (-Iaktamy, TTC, chloramfenikol)změnou v počtu a struktuře porinů (kanálů) ve vnější membráně. Také možnosteffluxové pumpy. 3. Enzymatická inativace: Schopnost rozkládat či inaktivovat ATB. Např. 1) -laktamázy ("penicilinázy") inaktivují beta-laktamový kruh PNC, cefalosporinů a příbuzných l.; 2) acetyltransferázy- přenos acetylové skupiny na ATB (inaktivace chloramfenikolu, aminoglykosidů; 3) esterázy hydrolyzují laktonový kruh makrolidů.

26. PROFYLAKTICKÁ ATB • Někdy třeba podávat ATB profylakticky.To ale může vést k rezistenci a superinfekcipouze tam, kde přínos je větší než riziko. • Některé situace s indikací profylaktického užití ATB • Prevence streptokokové infekce u nemocných s historií revmatické srdeční choroby. I řadu let může být třeba. • Předléčení pacientů, kteří mají implantovánu např. umělou srdeční chlopeň k zábraně infikování náhrady před extrakci zubu. • Prevence TBC či meningitidy u těch, kteří jsou v těsném kontaktu s infikovanými pacienty. • Léčba před některými chirurgickými zákroky (např. střevními, náhrada kloubu, některé gynekologické) pro prevenci infekce. • 5. Léčba matky zidovudinem k ochraně plodu u HIV-infikované těhotné.

27. KOMPLIKACE LÉČBY ATB A. Hypersenzitivita Na ATB či jejich metabolické produkty je častá(např. PNC) . B. Přímá toxicita Vysoká hladina některýchATB– toxicita přímým ovlivněním buněčných procesů v těle nemocného (např. aminoglykosidy– ototoxicita ovlivněním membránové funkce vlasových buněk v Cortiho orgánu). C. Superinfekce Zejména u širokospektrých ATB či kombinace – alterace běžné flóry v horních dýchacích cestách, GIT, genitourinárním traktu (a přerůstání oportunních mikroorganismů –kvasinky, rezistentní baktérie).

28. MÍSTA ÚČINKU ATB ATB lze dělit různě, např. 1) dle chemické struktrury (např.b-Iaktamy či aminoglykosidy), 2) dle jejich mechanismu působení (např. inhibitory syntézy stěny), 3) dle jejich aktivity na typy mikroorganismů (např. baktérie, houby, virusy).

29. INHIBITORY SYNTÉZY BUNĚČNÉ STĚNY Pro maximum účinku je třeba, aby mikroorganismy proliferovaly. Malý či žádný efekt na bakterie, které nejsou v růstové fázi !! Nejdůležitější - BETA-LAKTAMY a Vankomycin.

30. ATB inhibující syntézu bakteriální buněčné stěny. Inhibitory syntézy bakteriální buněčné stěny Inhibitory betalaktamáz Kyselina klavulanová Sulbaktam Tazobaktam Betalaktamová antibiotika Ostatní antibiotika Bacitracin Vankomycin, Daptomycin KARBAPENEMY MONOBAKTAMY PENICILINY CEFALOSPORINY Imipenem/cilastatin Meropenem Ertapenem Amoxicilin Ampicilin Dicloxacillin Indanyl carbenicillin Methicillin Nafcillin Oxacillin Penicillin G Penicillin V Piperacillin Ticarcillin Aztreonam 3. GENERACE 1. GENERACE 2. GENERACE 4. GENERACE Cefadroxil Cefazolin Cephalexin Cefaclor Cefprozil Cefuroxime Cefoxitin Cefdinir Cefixime Cefotaxime Ceftazidime Ceftibuten Ceftizoxime Ceftriaxone Cefepime Cefpirom (podle Lippincott´s Pharmacology, 2009)

31. I. PENICILINY 1928, A. Fleming Jedny z nejméně toxických, hlavní NÚ - hypersensitivita. Liší se spektrem, stabilitou v žaludku a citlivostí na degradující enzymy. A. Mechanismus účinku Baktericidní – interferují s posledním stupněm syntézy bb. stěny lýza bb., účinné proti rychle rostoucím mikrobům, které syntetizují peptidoglykanovou stěnuneúčinné na mykobakterie, houby, viry. Vazba na „penicillin binding proteins“ (PBPs) ve stěně bakterií (tj. enzymy účastnící se syntézy bb. stěny), jejich acylace a inaktivace morfologické změny či lýza citlivých bakterií. Inhibice transpeptidačních reakcí: PBPs katalyzují tvorbu příčných můstků mezi peptidoglykanovými řetězci  inhibice tvorby můstků nezbytných pro integritu stěny.

32. Autolysiny: Mnoho, zejména G+ koků produkuje degradační enzymy (autolysiny), které se podílejí na normální remodelaci bb. stěny. V přítomnosti PNC, pokračuje tato činnost ale bez syntézy bb. stěny. • Antibakterální účinek PNC –výsledek jak inhibice syntézy stěny, tak její destrukce autolysiny.

33. B. SpektrumMj. limitováno i schopností PNC přestoupit přes bakteriální peptidoglykanovou stěny a dosáhnout PBP. Dále: velikost, náboj, hydrofobní vlastnosti. Obecně –G+majístěnu buňky, kterou mohou PNC prostupovat  citlivé na PNC.G- mají zevní lipidovou membránu okolo stěny = překážka pro hydrosolubilní PNC, ty nemohou účinkovat.Pozn.: proto spíše malé užití PNC v léčbě intracelulárních patogenů.Ale, G- baktérie mají proteiny začleněné do lipopolysacharid. vrstvy, které mají úlohu jako vodou plněné kanály (poriny) - umožňují vstup přes membránu. [P. aeruginosa nemá poriny  rezistentní na mnoho ATB.] PNC nemají PAE.

34. 1. ZÁKLADNÍ (PŘIROZENÉ) PENICILINY • PENICILIN G (benzylpenicilin) – účinkuje naG+ a G-koky, G+ tyče a spirochety. Citlivý na účinek β-laktamáz. Není acidoresistentní. • Benzylpenicilin krystalický (Na nebo K sůl) • b. PROKAIN PNC G • c. BENZATHIN PNC G • d. PENICILIN V(fenoxymetylPNC)- spektrum podobné PNC G, ale • ne pro léčbu septikémie (má vyšší minimální letální koncentraci). Je • acidoresistentní. • e. PENAMECILIN – je acidostabilní

35. 2. ANTISTAFYLOKOKOVÉ PENICILINY METHICILLIN NAFCILLIN OXACILLIN CLOXACILLIN DICLOXACILLIN penicilinázo-rezistentní; proti stafylo a streptokokům, které produkují penicilinázu Methicilin-rezistentní kmeny (MRS) obvykle citlivé na vankomycin (vzácně i na ciprofloxacin, rifampicin).

36. 3. ŠIROKOSPEKTRÉ PNC(s rozšířeným spektrem; aminopeniciliny) AMPICILIN a AMOXICILIN Rozkládány -laktamázami !!! Acidoresistentní. Spektrum rozšířeno i na některé G- tyče. Užívány u respiračních infekcí, amoxicilin profylakticky ve stomatologii u nem. s chlopenní vadou před větším chirurg. zákrokem. Účinnější na enterokoky a Listeria monocytogenes Ampicilin = lék volby protiG+ baciluListeria monocytogenes. Rezistence může být problém – inaktivace plasmidově-mediovanou penicilinázou. Kombinace s inhibitorem -laktamázy(klavulanová kys., sulbaktam)chrání PNC před účinkem enzymů.

37. 4. ŠIROKOSPEKTRÉ A ANTIPSEUDOMONÁDOVÉ • KARBOXYPENICILINY • KARBENICILIN – už dnes moc ne • TIKARCILIN • antipseudomonádové PNC • nejsou odolné proti penicilináze (S. aureus jsou rezistentní). • Možnost užít (lék 2. volby) u anaerobních infekcí Bacteroides fragilis. • Účinné proti mnoha G- bacilům, neúčinné na klebsiella (produkuje penicilinázu). • Ticarcilin + klavulanová kys. či tazobaktam – rozšíření spektra i na mikroorganismy produkující penicilinázu.

38. 5. ŠIROKOSPEKTRÉ ACYLUREIDO PENICILINY • PIPERACILIN • MEZLOCILIN • AZLOCILIN • Také účinné proti P. aeruginosa a dále i řadě G- mikroorganismů. • Účinné i proti Klebsiella pneumoniae. • Citlivý na beta laktamázy  možnost kombimace s tazobaktamem • Pozn:PNC a aminoglykosidy: Synergisticky působící kombinace (PNC změnou permeability stěny usnadňují průnik aminoglykosidů) - ale nikdy ne do stejné infuse (kladně nabité aminoglykosidy tvoří inaktivní komplex s negativně nabitými PNC).

39. C. Rezistence • Přirozená u mikrobů buď bez peptidoglykanové stěny (např. mycoplasma) či se stěnou neprostupnou pro PNC. • Získaná - plasmidovým transferem – významné klinicky. • Beta-laktamázová aktivita:hydrolýza cyklické amidové vazby -laktamového kruhu  ztráta bactericidní aktivity. • -laktamázy - buď konstitutivní, častěji získané transferem plasmidů.Některá-laktamová ATB špatným substrátem pro -laktamázy  odolné vůči štěpení  aktivita proti mikrobům tvořícím -laktamázy. • Snížení permeabilityPNC skrz vnějšek bb. membránybrání dosažení PBP. • Změna PBPs:nižší afinita k -laktamům  nutná vyšší koncentrace PNC (např. asi důvod výskytuMRS = methicilin-resistentních stafylo).

40. D. Farmakologie 1. Podávání:Dle stability v kyselém pH a závažnosti infekce. a.- Methicilin, tikarcilin, karbenicilin, mezlocilin, piperacilin, azlocilin a ampicilin se sulbaktamem: i.v. či i.m. - PNC V, amoxicilin; amoxicilin s kys.klavulanovou: p.o. - Další jsou účinné p.o., i.v. i i.m. b. Prokain PNC G a benzathin PNC G - podávány i.m.(depotní formy - pomalu absorbovány po dlouhou dobu). 2. Absorpce:Většina PNC nekompletně absorbována z GIT  dávky musí být dostatečné a zůstává tak dost látky na ovlivnění střevní flory. Amoxicilin - téměř kompletně absorbován »»» není vhodný pro léčbu salmonelové enteritidy (nedostane se dost látky do střevních krypt). AbsorpcePNC G a všech penicilinázo-rezistentních PNC jeovlivněna potravou v žaludku »»» podávat nejčastěji 30-60 minpřed jídlem či 2-3 h po jídle. Ostatní PNC méně ovlivněny přítomností potravy.

41. 3. Distribuce: Distribuce volné látky v organismu dobrá. Všechny PNC přestupují placentární bariéru ale nebyla prokázána teratogenita. Penetrace do určitých míst (např. kosti, CSF) je nedostatečná, pokud není v těchto místech zánět. Během akutní fáze (první dny) - zánětem postižené meningyvíce prostupné pro PNC »»»  poměru množství PNC v CNS oproti plasmě. Při ústupu zánětu se obnovuje neprostupnost HEB pro PNC. 4. Metabolismus: Prakticky nejsou metabolisovány.

42. 5. Exkrece:Ledvinami: tubulární sekrecí a glomerulární filtrací  upravit dávku u nemocných s postižením ledvin ! T0,5 PNC G se může prodloužit z 0,5-1,0 h na 10 h u renálního selhávání. Probenecid inhibuje tubulární sekreci PNC !!Nafcilin– eliminován biliárně [také hlavní cesta acylureido PNC u renálního selhávání.] PNC také do mléka a slin.

43. E. NÚ: • PNC patří mezi nejbezpečnější léky, i kdy jsou přítomny NÚ. • Hypersensitivita:Nejdůležitější, cca 5% nemocných má nějaký typ reakce – od urtikárie až po těžké příznaky (angioedém, anafylaxe). Hlavní příčina – metabolit – penicillová kys. (reaguje s proteiny, slouží jako hapten). • Zkřížené alergické reakce se mohou vyskytovat mezi beta-laktamovými ATB ! • Diarhea:dysbalance střevní flory, větší u PNC, které jsou méně vstřebávány (i pseudomembránová kolitida). • Nefritida: Akutní intersticiální nefritida (např. po vysokých d. methicilinu). • Neurotoxicita:PNC dráždí nervové tkáně – možnost křečí po intrathekálním podání či při vysokých hladinách (riziko u epileptiků). • Destičková dysfunkce»»»snížení aglutinace (pokarbenicilinu a tikarcilinu) a částečně i PNC G. Pozor u nemocných s antikoagulační léčbou apod. • Kationtová toxicita: PNC jako Na či K soli. Nadbytek Na může vést • k hypokalemické acidose. • Hoigné syndrom (suspense PNC chybně i.v. »»» embolisace plicních žil»»» tachypnoe, anxieta, dyspnoe) • - Nikolauův syndrom (suspense PNC chybně i.a. »»» embolisace v arteriích»»»i případně nutnost amputace)

44. Některá klinická užití penicilinů • P.o. – u závažnějších infekcí i.v.; často v kombinaci s dalšími ATB. • Užití: • ― bakteriální meningitida (např. způsobená N. meningitidis, S. pneumoniae): benzylPNC, vysoké dávky i.v. • ―infekce kostí a kloubů (např. S. aureus): f\ucloxacillin infekce kůže a měkkých tkání (např. Streptococcus pyogenes či S. aureus): benzylPNC, flucloxacillin; pokousání zvířaty: co-amoxiclav • ―pharyngitis (S. pyogenes): fenoxylmethylPNC • ―otitis media (S. pyogenes, H. influenzae): amoxicillin • ― bronchitis (často smíšené infekce): amoxicillin • ― pneumonie: amoxicillin • ― infekce močového traktu /UTIS/ (např.. E. coIi): amoxicillin • ― gonorrhea: amoxicillin (+ probenecid) • ― syphillis: procain benzylPNC • ― endokarditida (např. Streptococcus viridans či Enterococcus faecalis) • ― závažné infekce způsobené Pseudomonas aeruginosa: piperacillin. • Nejde o vyčerpávající přehled !!!

45. II. CEFALOSPORINY Cefalosporiny a cefamyciny - -laktamová ATB blízká PNC (strukturně, mechanismy úč. a rezistence), ale více odolná vůči beta-laktamázám.

46. Spektrum • 1. generace:jako PNC G; účinné na G+; relat. rezistentní na stafylokok. • penicilinázu. Také účinné na některé G-: Proteus mirabilis, E. coli a • Klebsiellapneumoniae (akronym PEcK). Např.: cefalexin, cefazolin • 2. generace:vyšší aktivita proti 3 dalším G- : H. influenzae, některé • Enterobacter aerogeneses aNeisseria species(HENPEcK); aktivita proti • G+ stejná jako 1. generace či slabší.Např.: cefuroxim, cefaclor, cefamandol • Pozn.: CEFOXITIN (jde o cefamycin) - nejúčinnější proti Bacteroidesfragilis. • 3. generace:Výrazně méně účinné než 1. gen. proti Stafylokokům, ale • zvýšený účinek proti G- bakteriím (výše uvedené + další enterické • mikroorganismy a Serratia marcescens). • Protipseudomonádové: ceftazidim, cefoperazon, cefsulodin • Meningitidy: Ceftriaxon či cefotaxim – často lék volby. • 4. generace:CEFPIROM, CEFEPIM - vysoce účinné proti G+ i G– • bakteriím včetně P. aeruginosa.

47. B. Resistence: tvorba β laktamáz; alterace vazebných proteinů;  permeability zevní membrány G-; eflux (MDR) - podobné jako u PNC. C. Farmakologie 1. Podávání:p.o. či i.v. dle látky. 2. Distribuce:Dobře do tělesných tekutin, ale dostatečná hladina v CSF – nezávisle od přítomnosti zánětu – dosažena pouze u 3. generace. např.CEFOTAXIM je lék volby při léčbě hemofilové meningitidy. 3. Osud v organismu: Biotransformace není klinicky významná. Eliminace tubulární sekrecí a/nebo glomerulární filtrací»»»úprava dávek při selhávání ledvin. Přestupují placentou. Cefoperazon, ceftriaxon, cefamandol - vylučovány žlučí  užívány u nemocných s poruchou ledvin.

48. D. NÚ • Řada, některé z nich pouze pro určitou látku. • Alergické příznaky:vyhnout se nebo pozor u nemocných alergických na • PNC (cca 15% zkřížená alergie). • U ostatních pouze incidence 1-2%. • disulfiram-like účinek:Cefamandol, cefoperazon,cefotetan– • při užití s alkoholem či léčivy obsahujícími alkohol - blokují 2. stupeň v • oxidaci alkoholu  nahromadění acetaldehydu (vzhledem k přítomnosti • methylthiotetrazolové (MTT) skupiny). • Krvácení:hypoprotrombinémie – např. po cefamandolu, cefoperazonu, • cefmetazolu (přítomnost MTT skupiny) - terapie vit. K. • - Nefrotoxicita • Diarhea • Tromboflebitida po i.v. • - Změny KO

49. Klinické užití cefalosporinů • Septikémie (např. cefuroxim, cefotaxim) • Pneumonie způsobená citlivými organismy • Meningitida (např. cefriaxon, cefotaxim) • Infekce žlučového traktu • UTIs (zejména v těhotenství či u nemocných nereagujících na další léčiva) • Sinusitida (např. cefadroxil).

50. III. DALŠÍ BETA-LAKTAMOVÁ ANTIBIOTIKA