Professeur Jean-Luc Olivier > Faculté de Médecine Jean-Luc.Olivier@univ-lorraine.fr

1. Les lipides des membranes: sources de médiateurs • Professeur Jean-Luc Olivier>Faculté de Médecine • Jean-Luc.Olivier@univ-lorraine.fr

2. Les lipides des membranes sont sources demédiateurs intracellulaires Médiateurs: molécules conduisant un signal de la membrane à l’intérieur ou à l’extérieur de la cellule Signal Actionsextra-cellulaires ProductionMédiateurs Récepteur Actions intracellulaire Noyau • Les médiateurs issus des glycérophospholipides • Les dérivés des acides gras • Les médiateurs issus des sphingomyélines • Les hormones dérivées du cholestérol

3. PLA1 PLA2 PLD PLC Libération de médiateurs Les lipides des membranes: sources de médiateurs Les médiateurs issus des glycérophospholipides (1/4) Action des différents types de phospholipases H H - C - O - C - R1 R2 - C - O - C - H H - C - O - P - O - = O = O O = Tête polaire Choline, éthanolamine, sérine, inositol O-

4. Produits formés par les phospholipases PLD Acide phosphatidique PLA1 Diglycéride Lyso- Phospho- lipide H H-C-O-C- R1 O R2-C-O-CH O O H-C-O -- P-O — H = PLC PLA2 = Inositol 1,4,5 triphosphate OH HO = OH P OH P HO O- PLA2 PLC R2-COOH acide arachidonique Prostaglandines leucotriènes Les lipides des membranes: sources de médiateurs Les médiateurs issus des glycérophospholipides (2/4)

5. Les lipides des membranes: sources de médiateurs Les médiateurs issus des glycérophospholipides (3/4) Exemple des dérivés de l’acide arachidonique Phospholipides membranaires Phospholipases A2 acide arachidonique C20 :4(D 5, D8, D11, D14) 8 5 COOH 20 11 • Certaines phospholipases A2 reconnaissent spécifiquement l’acide arachidonique • Hydrolyse de la liaison ester en position 2 du glycérol (ne nécessite pas d’énergie)

6. lipoxygénases cyclooxygénases OH 5 5 COOH COOH O 8 Prostaglan-dine H2 11 14 20 20 11 12 O 15 8 OH PG synthases leucotriène B4 O COOH prostaglandine E2 OH OH Les lipides des membranes: sources de médiateurs Les médiateurs issus des glycérophospholipides (4/4) Exemple des dérivés de l’acide arachidonique acide arachidonique C20 :4(D 5, D8, D11, D14) 5 8 COOH 20 11 14 Il existe de nombreuses prostaglandines et de nombreux leucotriènes !!!!

7. R R R R R R Les lipides des membranes: sources de médiateurs Prostaglandines et leucotriènes : rôles Tissu A Prostaglandines, leucotriènes.... médiateurs très actifs - dégradés très rapidement - rôle local Rôles physiologiques - contraction des muscles lisses( intestin, utérus, vaisseaux,) - agrégation plaquettaire - régulation du métabolisme Médiateurs Rôles physiopathologiques - inflammation, fièvre (l’aspirine inhibe les cyclooxygénases) Tissu B Effet(s) physiologique(s)

8. HO 3 CH-CH=CH-(CH2)12-CH3 2 CH-NH- 1 CH2O sphingosine O C = O -P-O-CH2-CH2-N+-(CH3)3 O- acide gras saturé = Phosphocholine O HO-P-O-CH2-CH2-N+-(CH3)3 O- Sphingomyélinases (cf phospholipases C) = Phosphocholine HO 3 CH-CH=CH-(CH2)12-CH3 2 CH-NH- 1 CH2OH sphingosine O C = acide gras saturé Céramidases Il existe plusieurssphingomyélinaseset céramidases(protéines et gènes) acide gras saturé O HO-C = HO 3 CH-CH=CH-(CH2)12-CH3 2 CH-NH2 1 CH2OH sphingosine Les lipides des membranes: sources de médiateurs Les médiateurs dérivés des sphingomyélines (1/2) Les médiateursdérivés dessphingomyélines Céramides

9. Les lipides des membranes: sources de médiateurs Les médiateurs dérivés des sphingomyélines( 2/2) Actions physiologiques des dérivés des céramides et sphingosines La production de céramides dans la cellule est une étape vers sa mort (apoptose) Stress ousignal de « mort » R Activation dessphingomyélinasesacides/neutres Hydrolyse desphingomyéline Apoptose=« mort programmée » Céramides

10. CH2OH COO C H CH2OH COOH COOH sels biliaires Emulsion TG TG surface d'attaque activité de la lipase Les lipides des membranes: sources de médiateurs Les dérivés du cholestérol:les acides et sels biliaires (1/3) les sels biliaires : des agents émulsifiants lipase pancréatique = estérase a CH2O-OC COO- C H b a CH2O-OC monoglycéride (et diglycérides) acides gras

11. H CH3 OH 12 COOH acide cholique acide lithocholique (acide secondaire) a 3 7 H HO OH CH3 H H CH3 CH3 COOH OH a 3 HO 12 COOH COOH a acide chénodé- soxycholique 3 7 a 3 HO HO OH acide désoxycholique (acide secondaire) Synthèse des acidesprimaires dans le foie Acides secondaires: conversion des acides primaires par les bactéries intestinales (7 et 12 a-déhydroxylation) Les lipides des membranes: sources de médiateurs Les dérivés du cholestérol:les acides et sels biliaires (2/3) Structure desacides biliaires cholestérol 18 12 b 3 5 HO 7 6

12. 18 cholestérol 12 18 12 b b 7 5 3 3 5 HO HO 7 OH 6 6 H CH3 CH3 OH 12 C-S-CoA O C-S-CoA O a chénodé- soxyl-CoA a 3 7 3 7 HO HO OH = = Propionyl-CoA cholyl-CoA OH CH3-CH2-C-S-CoA O = Les lipides des membranes: sources de médiateurs Les dérivés du cholestérol:les acides et sels biliaires (3/3) 7a-hydroxy cholestérol 7a-hydroxylase NADPH+H+ O2 NADP+ Synthèse hépatiquedes acides biliairesprimaires NADPH+H++2CoASH + O2

13. H CH3 Na+ OH 12 COO- extrémité hydrophile partie hydrophobe a 3 7 HO OH Structure globale d'un sel biliaire +H3N - CH2 - CH2 - SO3- +H3N - CH2 - COO- glycine Taurine H C- N - CH2 - COO-Na+ O H C- N - CH2 - CH2 - SO3-Na+ O glycoconjugué tauroconjugué (3 1) Les lipides des membranes: sources de médiateurs Conjugaison des acides biliaires etformation des sels biliaires acide cholique (ou chénodésoxycholique)

14. OH CH3 CH2OH C = O O CH3 CH3 CH2OH C = O O CH3 OH O HO Les lipides des membranes: sources de médiateurs Les dérivés du cholestérol : les hormones stéroïdiennes (1/6) Sécrété(e) par Action CH3 17 Testostérone testicules maturation spermatozoïdes etc... 21 3 20 5 OH 4 HO 17 cortico- surrénales métabolisme glucidique 11 Cortisol 3 O H C HO cortico- surrénales excrétion sels 11 Aldostérone 3 CH3 17 cycle ovarien etc.. ovaires, placenta 1 Estradiol 6 2 3 5 4

15. Les lipides des membranes: sources de médiateurs Les dérivés du cholestérol :les hormones stéroïdiennes (2/6) Cholestérol Raccourcissement de la chaîne ramifiée Prégnénolone Aromatases = Déplacement ou créationde doubles liaisons Hydroxylases= Ajout de OH Activités spécifiques selon les glandes Autres hormonesstéroïdiennes

16. OH OH C D H A B 3 HO H Les lipides des membranes: sources de médiateurs Les dérivés du cholestérol : les hormones stéroïdiennes (3/6) 22 21 20 17 Cholestérol 11 C D H A B 5 3 HO H Oxydase cytochrome p450 adrenoxine (Fe-S) adrenoxin reductase (flavoprotéine) 2NADPH + 2H+ 2O2 2H2O 2NADP+ 20,22-dihydroxy- Cholestérol

17. OH OH C D H A B 3 HO H O O C H C D H A B 3 HO H Les lipides des membranes: sources de médiateurs Les dérivés du cholestérol : les hormones stéroïdiennes (4/6) 20,22-dihydroxy- Cholestérol NADPH + H+ + O2 Desmolase NADP+ + H2O Isocaproaldéhyde Pregnénolone

18. 21 18 20 17 11 C D H A B 5 3 4 17-hydroxylase H D4,5 isomérase 17- hydroxyPregnénolone Progestérone 17-hydroxylase (ovaires+ autres) D4,5 isomérase 21-hydroxylase 11-hydroxylase Testostérone 17- hydroxyProgestérone (testicules) Corticostérone aromatase 21-hydroxylase 11-hydroxylase 18-hydroxylase 18-hydroxy- déshydrogènase Oestradiol Cortisol (ovaires) (surrénales) Aldostérone (surrénales) Les lipides des membranes: sources de médiateurs Les dérivés du cholestérol : les hormones stéroïdiennes (5/6) O Pregnénolone HO

19. cholestérol cholestérol Vésiculede stockage Cortisol Esters decholestérol Aldostérone Cortisol cholestérol 11-Désoxycortisol Aldostérone prégnenolone Corticostérone 11-Désoxycortisol prégnenolone Corticostérone Les lipides des membranes: sources de médiateurs Les dérivés du cholestérol : les hormones stéroïdiennes (6/6) Les synthèses des hormones stéroïdiennesnécessitent des navettes entreles mitochondries et le réticulum endoplasmique Cytosol Mitochondrie Réticulumendoplasmique

20. Les lipides des membranes: sources de médiateurs Les dérivés du cholestérol : la vitamine D Cholestérol(peau) Précurseur alimentaires(intestin) Rôle important dans le métabolisme osseux Carence = rachitisme Apports alimentaires journaliers(apports faibles en D2, D3) Synthèse au niveau de la peaupar exposition aux UV (D3) Donc à la fois vitamine et hormone Rein Foie OH Molécule la plus active 1,25 dihydro-cholécalciferol HO OH

21. ( ( H2C CH C CH2 chaîne isoprénique n CH3 Les lipides des membranes: sources de médiateurs Les lipides comportent d’autres molécules:dérivés d’isoprènes Motif polymérisé par les plantes pour la synthèse de nombreux composés Essence de térébenthine(résine) Caroténoïdes (précurseursvitamine A) Vitamines liposolubles(vitamine E et K) Caoutchouc Les vitamines sont des molécules, indispensables en petite quantité,apportée par l’alimentation (végétaux) Le cholestérol et les autres stérols sont des dérivés d’isoprènes

22. Classe hétérogène de molécules hydrophobes ou amphiphiles structure : acides gras, chaînes poly isopréniques, noyau stérol propriétés physicochimiques : fluidité, amphiphilie rôles : divers - lipides de réserve : TG - lipides de structure : PL, glycolipides, cholestérol - précurseurs de molécules actives : hydrolyse des PL, oxydation des acides gras (hormones stéroïdes) vitamines liposolubles Lipides : conclusions

23. Auto-test sur les dérivés de l’acide arachidoniqueet du cholestérol Pour télécharger le QCM, cliquer sur l’onglet