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COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD: Estructura y genetica

COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD: Estructura y genetica. DRA SUSANA ELGUETA MIRANDA. H uman L eukocyte A ntigen. Dr Antonio Alonso. REPRESENTACION ESQUEMATICA REGION HLA. N Engl J Med 2000, 343(10). DEFINICIONES.

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COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD: Estructura y genetica

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Presentation Transcript

  1. COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD: Estructura y genetica DRA SUSANA ELGUETA MIRANDA

  2. Human Leukocyte Antigen Dr Antonio Alonso

  3. REPRESENTACION ESQUEMATICA REGION HLA N Engl J Med 2000, 343(10)

  4. DEFINICIONES • GEN : SECUENCIA NUCLEOTIDICA QUE CODIFICA PARA mRNA, tRNA o rRNA • ALELO : UNA DE LAS VARIAS FORMAS EN QUE PUEDE EXISTIR UN GEN • LOCUS : LA POSICION FISICA DE UN GEN EN UN CROMOSOMA (plural=loci)

  5. N Engl J Med, vol 343(10)

  6. Patrones de Expresión • HLA clase I:se expresan en casi todas las células nucleadas • HLA clase II: expresión restringida. Se encuentran en los Linfocitos B, Linfocitos T activados, células dendríticas, células tímicas epiteliales. Las células endoteliales pueden ser inducidos para que las expresen.

  7. GENES MHC CLASE I LIKEO NO CLASICOS • Estructuralmente homólogos a clase I • Asocian a B2 microglobulina • Distribución tisular restringida • Polimorfismo restringido HLA- E , F, G • GENES CLASE I LIKE NO MHC : CD1

  8. HLA NO CLASICOS: HLA-G • EXPRESADO EN TROFOBLASTO • PRETEGE AL FETO DE RI DE LA MADRE • UNE REPERTORIO LIMITADO DE PEPTIDO • INTERACTUA CON LIR1 Y LIR2 (RECEPTORES INHIBITORIOS DE LEUCOCITOS) • GRANDES NIVELES DE sHLA-G EN MELANOMA, Ca MAMA Y OVARIO (¿DISMINUCION INMUNOVOGOLANCIA?

  9. HLA NO CLASICOS: HLA-E • INHIBE LISIS NK HLA NO CLASICOS: HLA MICA • ROL EN LA ACTIVIDAD LITICA DE TU • POR NK

  10. MOLECULAS CLASE II LIKE O NO CLASICOS LMP 2 / LMP 7 Producción de peptidos (LARGE MULTIFUNCTIONAL PROTEASE PSMB) TAP 1 / TAP 2 Transporte de peptidos al RE ( TRANSPORTER ASSOCIATED WITH ANTIGEN PROCESSING) Ii CADENA INVARIANTE DMA / DMB DISOCIA MHC-II DECLIP

  11. MOLECULAS DEL CMH CAPACIDAD DE ASOCIAR PEPTIDOS Y PRESENTARLOS EN LA SUPERFICIE CELULAR

  12. Dr Antonio Alonso

  13. Dr Antonio Alonso

  14. REPRESENTACION ESQUEMATICA DE GEN HLA CLASE I Y II L 1 2 3 TM CYT 3’UT Gen A HLA-clase I S REGULATORIAS EXONES 1 2 3 4 5 6 7 8 1 2 TM/CYT 3’UT L Gen A HLA-clase II S REGULATORIAS 1 2 3 4 5 EXONES L 1 2 TM CYT 3’UT Gen B HLA-clase II S REGULATORIAS EXONES 1 2 3 4 5 6

  15. INTERACCION PEPTIDO Y MOLECULA HLA CLASE I

  16. MOLECULAS HLA SON PROMISCUAS N Engl J Med 2000, 343(10)

  17. N Engl J Med 2000, 343(10)

  18. N Engl J Med 2000, 343(10)

  19. MOLECULAS HLA CLASE I Y II CLASE I CLASE II Heterodimero Heterodimero 44 kDa y 12 kDa 32 kDa y 28 kDa Practicamente en todas LB, Macrofagos las celulas C Dendriticas, LT act Presenta a LT CD8+ Presenta a LT CD4+ Une peptidos de 8-10 Peptidos de 12- 25 residuos residuos

  20. TABLA 2 : CARACTERISTICAS DE PEPTIDOS QUE UNEN A MOLECULAS HLA CLASE I Y II . CARACTERISTICA CLASE I CLASE II LONGITUD DEL PEPTIDO 8-10 12-25 FUENTE DE DEGRADACION CITOPLASMATICA ENDOSOMAL/ DE PROTEINAS LISOSOMAL   POSICIONES DE ANCLAJE DE P2 y P8 (P9) P1, P4, P6 y P9 CADENAS LATERALES MAS FRECUENTES INTERACCIONES CONSERVADAS N y C TERMINAL A LO LARGO DEL PEPTIDO INTERACCION RETICULO COMPARTIMENTO ENDOPLASMICO ENDOCITICO CHAPERONAS CALRETICULINA, CADENA INVARIANTE TAPASINA, TAP HLA-DM

  21. COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD POLIGENICO Varios genes MHC clase I y clase II codifican diferentes tipos de moléculas MHC POLIMORFICO Variación mayor de 1% en un locus, en una población de individuos.

  22. 748 511 Clase II Clase I No de polimorfismos 429 121 217 69 23 32 3 A B A B A B A B C DR DP DQ Datos de http://www.anthonynolan.org.uk/HIG/index.html 2006 Polimorfismo del MHC Variación >1% en un locus, en una población Cada variante polimórfica es llamada alelo DR

  23. NUMERO DE ALELOS HLA NO CLASICOS 2006 LOCUS ALELOS HLA-E 8 HLA-F 20 HLA-G 23 HLA-DMA 4 HLA-DMB 7 TAP-1 7 TAP-2 4 MICA 60 MICB 25 DOA 12 DOB 9

  24. NOMENCLATURA • SEROLOGICA: Antigenos y subtipos o split • BIOLOGIA MOLECULAR Grupos de alelos y alelos Alelo:aquel cuyo gen se ha secuenciado Uso de * para gen secuenciado

  25. CLASIFICACION SEROLOGICA • Los Antígenos son designados con números • Existen subtipos de antígenos: A-19: A-29, A30, A31, A32, A33, A74 B-15: B62, B63, B75, B76, B77 DR3: DR17, DR18 Ej:HLA-A23(9) 23 SUBTIPO 9 ANTIGENO

  26. NOMENCLATURA ALELOS HLA HLA REGION HLA Y PREFIJO PARA UN GEN HLA HLA-DRB1 LOCUS HLA PARTICULAR HLA-DRB1*13 GRUPO DE ALELOS QUE CODIFICAN ANTIGENO DR13 HLA-DRB1*1301 ALELO HLA ESPECIFICO HLA-DRB1*130102 ALELO QUE DIFIERE EN UNA MUTACION SINONIMA

  27. DESIGNACION DE ALELOS HLA. EJEMPLOS ALELOS HLA ESPECIFICIDAD SEROLOGICA A*0101 al 0102 A1 A*0201 al 0213 A2 A*0301 al 0302 A3 A*2301 A23(9) B*0701 al 0704 B7 B*0801 al 0802 B8 B*1401 B14 B*1402 B65(14)

  28. DESIGNACION ALELOS HLA. EJEMPLOS ALELOS HLA-DR ESPECIFICIDAD SEROLOGICA DRA*0101 al 0102 - DRB1*0101 al 0104 DR1 DRB1*1501 al 1504 DR15(2) DRB1*1601 al 1606 DR16(2) DRB3*0101 DR52 DRB3*0201 al 0202 DR52 DRB3*0301 DR52

  29. ESQUEMA GENES HLA CLASE II CLASE II CLASE III CLASE I locus DP DQ DR C' B C A gen B2 A2 B1 A1 B2 A2 B3 B1 A1 B1 B2 B3/4/5 B9 A1 cadena DPβ/DPα DQ β/DQα DR β/DRα

  30. EXPRESION CODOMINANTE Ej. Paterno Materno

  31. Fenotipo: antígenos o alelos identificados • Genotipo: antígenos o alelos identificados asociados a un cromosoma Requiere estudio familiar Haplotipo: combinación de alelos en un cromosoma • Desequilibrio de ligamiento

  32. HERENCIA CMH A2 B8 DR3 A1 B5 DR8 A9 B12 DR2 A3 B16 DR4 a b c d ac, ad , bc, bd HLA-A1,B5,DR8/A9,B12,DR2 A1,B5,DR8/ A3,B16,DR4 A2,B8,DR3/ A9,B12,DR2 A2,B8,DR3/ A3,B16,DR4 25% idénticos 25% 0 match 50% semiidenticos

  33. ENFERMEDADES ASOCIADAS A HLA • ENFERMEDAD DE BEHÇET’S HLA-B51 • ESPONDILITIS ANQUILOSANTE HLA-B27 • DIBETES MELLITUS INSULINO HLA-DR3 • DEPENDIENTE HLA-DR4 • HLA-DQ8 • ARTRITIS REUMATOIDE HLA-DR4 • DERMATITIS HERPETIFORME HLA-DR3 • PENFIGO VULGAR HLA-DR4 • MIASTENIA GRAVIS HLA-DR3 HLA-B8 • ESCLEROSIS MULTIPLE DR2 • NARCOLEPSIA HLA-DQB1*0602/ DQA1*0102 • ENFERMEDAD CELIACA HLA-DQB1*0201/ DQA1*0501

  34. CADENAS DR1 ASOCIADAS Y NO ASOCIADAS A ARTRITIS REUMATOIDE CADENA ESPECIFICIDAD AMINOÁCIDOS ASOC. DR1SEROLOGICA 70 71 72 73 74 AR • 0401 DR4 Q K R A A + • 0404 DR4 Q R R A A + • 0405 DR4 Q R R A A + • 0101 DR1 Q R R A A + • 1402 DR14 Q R R A A + • 1001 DR10 R R R A A + • 0402 DR4 D E R A A - • 0403 DR4 Q R R A E -

  35. HLA y Enfermedad – Teorías • Las moléculas HLA sirven como receptores para diversos patógenos • Las semejanzas accidentales entre los antígenos del patógenos y las moléculas HLA u otras del hospedero (mimetismo molecular) • Es posible que locus vecinos al gen sean los responsables de la enfermedad.

  36. CADA MOLECULA HLA PUEDE TENER MUCHOS DETERMINANTES ANTIGENICOS DIFERENTES

  37. CREGs • GRUPO DE ANTIGENOS QUE COMPARTEN UNO O MAS EPITOPOS INMUNOGENICOS (SECUENCIA AMINOACIDICA Y CONFORMACION MOLECULAR)

  38. MOLECULA HLA ANTIGENO T DEPENDIENTE RI POR LT RI POR LB Anticuerpos

  39. ¡ G R A C I A S !

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