Actualité dans l’hépatite C 1 ère antiprotéase : le telaprevir

1. Actualité dans l’hépatite C1ère antiprotéase : le telaprevir 1/ Telaprevir with Peginterferon and Ribavirine in genotype 1 infection Mc Hutchison et al, NEJM 360;18, 30 avril 2009 2/ Telaprevir and Peginterferon with or without Ribavirine for chronic HCV infection Hézode et al, NEJM 360;18, 30 avril 2009 E. RIVIERE, GIB - 4 juin 2009

2. VHC Région structurale Région non structurale Telaprevir Boceprevir ARN VHC N S5b polymérase NS3 protéase Polyprotéine C E1 Ns5a Ns5b E2 Ns2 Ns3 Ns4b ARN P7 Ns4a Noyau Protéase Cofacteur Polymérase Hépatocyte Protéase/Hélicase Action des antiprotéases (IP) • Le couple Ns3/Ns4a clive la partie terminale de la polyprotéine virale C en 4 protéines non structurales, dont la polymérase Ns5b • La réplication virale ne peut commencer qu’après le clivage complet de la polyprotéine • Ce couple est inhibé de manière réversible par les IP comme le télaprévir PROTEASES C E2 New therapies for hepatitis C virus infection, V. Soriano et al., CID, fev 2009

3. 1/ Telaprevir with Peginterferon and Ribavirine for chronic HCV genotype 1 infectionMc Hutchison et al, NEJM 360;18, 30 avril 2009 • Justification : • 180 millions de personnes infectées dans le monde • Principale cause de cirrhose, CHC, transplantation hépatique (aux USA) • TTT actuel : peginterféron alpha 2-a + ribavirine 24 semaines (gen 2-3) et 48 semaines (gen 1-4) • objectif : SVR (sustained viral response) : CV indétectable 24 sem après TTT • Essai PROVE-1 de phase 2b, randomisé, en double aveugle contre placebo • Multicentrique, aux USA, de juin à septembre 2006 • Combinant telaprevir + IFN + Riba 12 semaines, 24 semaines et 48 semaines • Patients VHC génotype 1 non préalablement traités avec CV > 800 000 UI/mL • Objectifs : Efficacité, sécurité, durée raccourcie de traitement ? Telaprevir with Peginterferon and Ribavirine in genotype 1 infection, Mc Hutchison et al, NEJM 360;18, 30 avril 2009

4. Study Design / Results (1) • Critères d’inclusion : • âge entre 18 et 65 ans • génotype 1 • pas de TTT préalable • séro- pour VHB et VIH • PNN>1500, Pq>90G/L, Hb N • Maladie compensée du foie • Hépatite C seule cause • Pas de cirrhose ni de CHC Soit 250 patients au total Telaprevir with Peginterferon and Ribavirine in genotype 1 infection, Mc Hutchison et al, NEJM 360;18, 30 avril 2009

5. Results (2) • EVR : 60 à 80% dans les groupes telaprevir contre 11% • Normalisation desALAT de manière équivalente (75%) • Rechutes : • 2% dans T12PR24 • 6% dans T12PR48 • 33% dans T12PR12 • 23% dans PR48 • Dans les groupes telaprevir, 7% de rebond de CV (>1 log p/r au + bas taux de CV ou >100UI/mL si CV indétectable) soit 12 patients sur 175 dont 9 entre S1 et S4 – 10/12 ont eu une CV indétectable par la suite • EFFETS secondaires potentiellement liés au telaprevir : rash cutané, prurit, nausée, diarrhée • Taux d’interruption du TTT : 21% telaprevir Vs 11% sans telaprevir • Serious Adverse Effects (SAE) seulement chez les patients sous telaprevir : rash, anemie, DR/scotomes, dépression Telaprevir with Peginterferon and Ribavirine in genotype 1 infection, Mc Hutchison et al, NEJM 360;18, 30 avril 2009

6. Discussion • Amélioration significative de SVR pour VHC génotype I • 61%[T12PR24] - 67%[T12PR48] Vs 41%[PR48] • Durée de traitement pouvant être réduite de 48 à 24 semaines • EVR importante (dans l’objectif d’une réduction de CV) • Faible taux de rechute pour au moins 24 semaines de TTT (2%) • D’où la possibilité de 24 semaines de TTT chez les patients à bonne EVR • Mais + fort taux d’arrêt de TTT car effets secondaires + fréquents et + sévères dans les groupes telaprevir • Quelques mutations VHC au telaprevir mais répondant à l’association IFN+Riba Telaprevir with Peginterferon and Ribavirine in genotype 1 infection, Mc Hutchison et al, NEJM 360;18, 30 avril 2009

7. 2/ Telaprevir and Peginterferon with or without Ribavirine for chronic HCV infectionHézode et al, NEJM 360;18, 30 avril 2009 • Même type d’étude, France, Allemagne, UK, Autriche d’août 2007 à janvier 2008 • Même population d’étude mais plus de patients : 334, même critères • Objectif supplémentaire : évaluer l’intérêt de la ribavirine (trithérapie Vs bithérapie) • Primary end-point : SVR • Durée de traitement plus courte : maximum S24 • Essai PROVE-2 2/ Telaprevir and Peginterferon with or without Ribavirine for chronic HCV infection, Hézode et al, NEJM 360;18, 30 avril 2009

8. Resultats (1) ! T12P12 Overall SVR : 36% Mais EVR : 50% Overall SVR : 60% EVR : 80% Overall SVR : 69% EVR : 69% Overall SVR : 46% EVR : 13% 2/ Telaprevir and Peginterferon with or without Ribavirine for chronic HCV infection, Hézode et al, NEJM 360;18, 30 avril 2009

9. Resultats (2) Informations complémentaires données par cette étude : • Rebonds de charge virale sous traitement : • PR48 : 1% • T12P12 : 24% • T12PR12 : 1% • T12PR24 : 5% • Rechutes : • T12PR24 : 14% • T12PR12 : 30% • T12P12 : 48% • PR48 : 22% Mêmes effets secondaires 2/ Telaprevir and Peginterferon with or without Ribavirine for chronic HCV infection, Hézode et al, NEJM 360;18, 30 avril 2009

10. Discussion • Intérêt manifeste de conserver la ribavirine : • Meilleure SVR • Plus faible taux de rebond de charge virale sous traitement et de rechute • Plus faible taux de résistance virale au telaprevir • Mais pas d’évaluation des patients cirrhotiques : intérêt d’un essai phase III • Durée optimale de TTT ? • Intérêt de l’EVR dans l’évaluation thérapeutique : scores prédictifs de réponse ?

11. CONCLUSION« take-home message » • Effet encourageant des IP sur la réponse virale prolongée (SVR) et précoce (EVR) : • Ne dispense pas d’un traitement associé par IFN et Ribavirine • Donc accumulation des toxicités • Avec comme principal effet secondaire des IP : rash cutané classique à type de toxidermie maculo-papuleuse • Mais probable raccourcissement des durées de traitement sous IP à 24 semaines