Catecolamine, recettori b -adrenergici e derivati della nicotina

1. Catecolamine, recettori b-adrenergici e derivati della nicotina CARDUCCI MARTINA

2. AMINE BIOLOGICHE: CATECOLAMINE • 3 ormoni • Prodotte dalla midollare del surrene • Derivano dalla tirosina • Azioni estese a tutti i tessuti dell’organismo • Legame ai recettori ADRENERGICI: a e b • recettori a-adrenergici: aumento dei livelli del calcio intracellulare • recettori b-adrenergici: aumento dei livelli di AMPc

3. FUMO DI SIGARETTA • ~ 4000 sostanze chimiche • ~ 60 sostanze cancerogene • NNK: • nitrosammina derivata dalla nicotina tramite aggiunta di un gruppo nitroso • determina un’ alta incidenza di cancri polmonari e una bassa ma significativa incidenza di cancri pancreatici • i suoi metaboliti creano addotti sul DNA inducendo mutazione genica

4. significativa incidenza di adenocarcinomi polmonari e adenocarcinomi della cavità nasale nella prole adulta Esposizione prenatale di criceti a dosi multiple di NNK Dose intratracheale di NNK un giorno prima del parto 65% della prole svilupperà adenocarcinomi pancreatici entro un anno di vita NNK INDUCE LA CARCINOGENESI DONNE CHE FUMANO IN GRAVIDANZA POSSONO INCREMENTARE IL RISCHIO CHE I LORO FIGLI SVILUPPINO ADENOCARCINOMI POLMONARI O PANCREATICI DA ADULTI

5. NNK CELLULE EPITELIALI BRONCHIALI UMANE Perdita dell’inibizione da contatto TRASFORMAZIONE • ACCOMPAGNATA DA UN AUMENTO DEI LIVELLI DI ESPRESSIONE DI: • EGFR • FOSFOTIROSIN KINASI EGFR-ASSOCIATA • CICLINA D

6. ALTI LIVELLI SISTEMICI DI PROSTAGLANDINA E2 (PGE2) E LEUCOTRIENE B4 (LTBA) POLMONI DI RATTI TRATTATI CON NNK NNK Stimola il rilascio di acido arachidonico (AA) • Enzimi metabolizzanti l’AA: • ciclossigenasi-2 (COX2) • 5- e 12- e 15-lipossigenasi (LOX) Overespressi in cellule di adenocarcinomi pancreatici e polmonari

7. Linee cellulari derivate da adenocarcinoma polmonare umano e di criceto ALTI LIVELLI DI ESPRESSIONE DEI RECETTORI b1 E b2-ADRENERGICI Campione di adenocarcinoma polmonare di fumatori OVERESPRESSIONE DEI RECETTORI b-ADRENERGICI E DI COX2 NNK attiva la trasduzione del segnale dei recettori b-adrenergici

8. COME FA NNK AD ATTIVARE LA VIA DI TRASDUZIONE DEL SEGNALE DEI RECETTORI b-ADRENERGICI E AD INDURRE LA CARCINOGENESI? NNK è strutturalmente simile all’agonista dei recettori b-adrenergici Fig.1 STIMOLA IL RILASCIO DI AA DAI FOSFOLIPIDI DI MEMBRANA E LA SINTESI DEL DNA

9. Trattamento di cellule di adenocarcinoma con: • Antagonisti dei recettori b-adrenergici (propranololo, atenololo, ICI118,551) • Inibitore di COX (aspirina) • Inibitore di 5-LOX (MK886) RIDUZIONE DELLA RISPOSTA MITOGENA A NNK

10. Alti livelli di espressione del recettore b2-adrenergico e legame di NNK ad esso in cellule di adenocarcinoma pancreatico Studi di receptor – binding e RT-PCR Riduzione significativa dell’incidenza di adenocarcinomi pancreatici indotti in criceto mediante l’esposizione prenatale con NNK Aspirina e MK886 IPOTESI LA CRESCITA DI ADENOCARCINOMI POLMONARI E PANCREATICI E’ CONTROLLATA DALL’ATTIVAZIONE MEDIATA DA NNK DELLA VIA DI TRASDUZIONE DEL SEGNALE DEL RECETTORE b2-ADRENERGICO, DAL RILASCIO DI AA E DALLA FORMAZIONE DI METABOLITI MITOGENI

11. TRASDUZIONE DEL SEGNALE DEL RECETTORE b-ADRENERGICO E DEL AA COINVOLTE NELLO SVILUPPO DI ADENOCARCINOMI IN VARI ORGANI: POLMONE, PANCREAS, COLON, PROSTATA E MAMMELLA

12. TRASDUZIONE DEL SEGNALE INDOTTA DA NNK

13. STIMOLAZIONE INDIRETTA DEL PATHWAY DEL RECETTORE b-ADRENERGICO

14. ADRENALINA E SOSTANZE ADRENALINO-SIMILI: • PRINCIPI ATTIVI di numerose medicine senza prescrizione medica, per il raffreddore e le allergie • sono presenti nei supplementi alimentari usati per il dimagrimento o in quelli energetici

15. overespressione dei recettori b-adrenergici • la noradrenalina ne stimola la migrazione Studio in cellule SW-480 derivate da tumore del colon L’adrenalina promuove e facilita la formazione di adenocarcinomi polmonari in criceti trattati a livello prenatale con NNK Studi in criceto Ruolo degli agonisti fisiologici dei recettori b-adrenergici

16. Strategie che blocchino l’azione e il metabolismo dell’AA Prevenzione del cancro in fumatori, prevenzione delle ricadute e delle metastasi dopo asportazione chirurgica o chemioterapia convenzionale Trials clinici che testano l’efficacia di un inibitore di COX2 (celecoxib) Trial in fase II che testa gli effetti di celecoxib da solo e in combinazione con docetaxel in pazienti con carcinoma NSCLC avanzato al polmone

17. IPOTESI TRATTAMENTI CHE RIESCANO A BLOCCARE LA CASCATA DEL SEGNALE A MONTE (RECETTORI) DOVREBBERO AVERE UN EFFETTO TERAPEUTICO E DI PREVENZIONE MAGGIORE DELLE TERAPIE VOLTE ALL’INIBIZIONE DEL SEGNALE DELL’AA EVIDENZA: Pazienti con malattie polmonari (asma, bronchiti, bronchioliti e malattie croniche ostruttive) trattati cronicamente con gli agonisti dei recettori b-adrenergici hanno un aumento nel rischio di sviluppare adenocarcinomi al polmone, al pancreas, alla mammella e alla prostata.

18. GENOTOSSICITA’ DELLE NITROSAMINE DEL TABACCO NNK è metabolizzata dalle famiglie enzimatiche del citocromo P450, delle cicloossigenasi e delle lipoossigenasi Prodotti che legano il DNA Addotti metilati o piridilossobutilati Es. O6-metilguanina Topi e ratti: presente come mutazione puntiforme nel gene K-ras in adenocarcinomi polmonari indotti da NNK

19. nicotina Detossificazione metabolica NNK e altri carcinogeni escrezione Attivazione metabolica Riparo Addotti DNA DNA normale apoptosi Mutazioni: RAS, MYC, p53, p16, RB e altri geni Cancro al polmone