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Séminaire atelier février 2009

Séminaire atelier février 2009. Maladie de wilson Physiopathologie Prise en charge diagnostique et thérapeutique Dr AFTIS Dr ZMIRI Pr Nakmouche. INTRODUCTION. Maladie de Wilson : dégénérescence hépatolenticulaire Décrite en 1912 par Alexander Kinnier Wilson

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Séminaire atelier février 2009

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Presentation Transcript

  1. Séminaire atelier février 2009 Maladie de wilson Physiopathologie Prise en charge diagnostique et thérapeutique Dr AFTIS Dr ZMIRIPrNakmouche

  2. INTRODUCTION • Maladie de Wilson : dégénérescence hépatolenticulaire • Décrite en 1912 par Alexander Kinnier Wilson • Toxicose cuprique autosomale récessive • Défaut d’excrétion biliaire du Cu • Accumulation : hépatique, cérébrale, péricornéenne • Mutation du gène : ATP7B F,Woimant et al(centre de référence de la MW) MW mise au point Paris Rev neurol 2006 162 Durant et Benhamu JP MW encycl med chir (elsevier, Paris), Hépatologie,7-2106-A-1O,1997,6P

  3. INTERET INTERET • Affection génétique rare, ubiquitaire • Aggravation progressive, évolution spontanée fatale • Grande hétérogénéité génotypique et phénotypique • Tableaux trompeurs • Traitement spécifique efficace, si précoce • Dépistage familial C Garcia & al, Du gène à la maladie Anomalie transport du Cu : PathBio2715 sept 2008

  4. Génétique:quels applications? • Mutation monogénique (bras long du chr 13) • Forte expression (foie, cerveau, rein ,placenta) • >350 mutations connues ,variabilité ethnique • Majorité des patients :hétérozygotes composites • Pas de corrélation stricte génotype- phénotype: Etude chinoise de 50 MW (vérifier corrélations génotype phénotype) 64% A778L 78,1 % F.hépatiques 0 %H1069G F.neurologiques A 778 L (Asie:64%) hépatiques:78,1%(précoce) L1069Q(Europe) Neurologique(tardives) Garcia & al, Du gène à la maladie Anomalie transport du Cu ;PathBio2715 sept 2008 Sheng,ye & WD:id 2 novl mut &clin correl ECP:13(38):5147-5150 WJ gastroenterol 2007

  5. Sheng,ye & WD:id 2 novl mut &clin correl ECP:13(38):5147-5150 WJ gastroenterol 2007

  6. PHYSIOPATHOLOGIE Alimentation 2-5mg/J Cu-Alb CTR1 Absorption Proximale ATP7A entérocyte Cu-MT Cu libre Cu-MT Selles

  7. *Formes hépatiques Signes neurologiques - -H1:hépatique aigue: Ictère aigue patient apparemment antérieurement sain Hépatite like et /ou Hémolyse coombs (-) -H2:hépatique chronique *Formes neurologiques: Signes neuropsychiques + lors du diagnostic: N1 : signes hépatiques (+) N2 : signes hépatiques (–) Nx : signes hépatiques? Classification phénotypique *Autres formes Ferenci et al. Diagnosis and phenotypic classification of Wilson disease. Liver Int 2003

  8. AGES DE REVELATION ferenci & al clinipresendgc & long outcome WD a cohortstudy 56/115-120 GUT 2007 Roberts & Schilsky AASLD practice guideline :diagnostic and teatment of WD Hepatology JUNE 2008

  9. Diagnostic de la maladie de Wilson • Clinique • Anneau de kayser Fleisher • Biologie • Biopsie hépatique • IRM • génétique

  10. Tout individu : 3 - 55 +++ avec anomalies hépatiques inexpliquées , neurologiques psychiatriques(I n B) Enfants avec HAI(In B) Adultes ayant une HAI atypique NASH Hépatite fulminante : Hémolyse intravasculaire + coombs négatif Augmentation modérée des transaminases des PAL ET PAL/BR <2 ,, ELIMINER DEVANT Roberts & Schilsky AASLD practice guideline :diagnostic and teatment of WD Hepatology JUNE 2008 woimant MD protocole national de diagnostic et de soin :Guide ALD HAS Janvier 2008 Aftab et al Wilson’s disease /369- 408 Lancet 2007 Pr Valla maladie de WILSON revue du prat 2006 Chilcott Lauber MW :présentation cliniques revue med suisse 2005

  11. BILAN CUPRIQUE Fort argument intéressant : suivi TRT HCA TEST Meilleur argument Roberts & Schilsky AASLD practice guideline :diagnostic and teatment of WD Hepatology JUNE 2008 woimant MD protocole national de diagnostic et de soin :Guide ALD HAS Janvier 2008

  12. Nx lenticulaire THALAMUS sequence T2 Sequence Flair IRM Nx dentelés F,B Zylberberg & al MW mise au point atteinte NGC chez l’adulte 86 281-93 j Radiol2005

  13. Maladie de Wilson. Coupe axiale FLAIR. passant par le mésencéphale:« signe du Panda »: Les yeux sont formés par les noyaux rouges qui sont sombres, ils sont entourés par l’hypersignal du tegmentum. Les oreilles correspondent à la substance noire ainsi qu’aux faisceaux cortico-spinaux. (Docteur F. Bonneville, Hôpital Pitié-Salpétrière, Paris). F,B Zylberberg & al MW mise au point atteinte NGC chez l’adulte 86 281-93 j Radiol2005

  14. Etude génétique Etude directe =Recherche de la mutation quand ? Diagnostic n’est pas posé Ne retrouve la mutation dans (30 à 40%) Etude indirecte =dépistage familial:systématique Qui ? Parents de 1er ° à partir de 3 ans Sélection : *ATCDs : ictère, maladie hépatique, neurologique *Ex lampe à fente *Ex clinique * bilan cuivrique , EFH Aftab et al Wilson’s disease /369- 408 Lancet 2007 Garcia & al,Du géne à la maladie Anomalie transport du Cu ;PathBio2715 sept 2008 Woimant (centre de référence de la M W) MW encycl orpha GP mai 2008

  15. d Roberts & Schilsky AASLD practice guideline :diagnostic and teatment of WD Hepatology JUNE 2008

  16. d d d d d d d d Roberts & Schilsky AASLD practice guideline :diagnostic and teatment of WD Hepatology JUNE 2008

  17. Roberts & Schilsky AASLD practice guideline :diagnostic and teatment of WD Hepatology JUNE 2008

  18. *Eliminer le Cu toxique Phase d’attaque :2-6 mois Qui ? symptomatique Ucu : 200-500 g/24h (chélateurs) <75µg/j ( zinc ) Cu libre :150 µg/l *Maintenir l’homéostasie Phase d’entretien à vie Qui ? Trt réussi Asymptomatique TA isolé TRAITEMENT:BUTaction précoce et bien choisi Roberts & Schilsky AASLD practice guideline :diagnostic and teatment of WD Hepatology JUNE 2008 woimant MD protocole national de diagnostic et de soin :Guide ALD HAS Janvier 2008

  19. Quel traitement ?Choix :données empiriques pratiques Brewer et Ascariclinicalmanagment and therapy journal of hépatoogy 2005 S13-S21 Roberts & Schilsky AASLD practice guideline :diagnostic and teatment of WD Hepatology JUNE 2008 woimant MD protocole national de diagnostic et de soin :Guide ALD HAS Janvier 2008 Aftab et al Wilson’sdisease /369- 408 Lancet 2007 F Woimant et al MW mise au point Paris RevNeurol 2006 162/6-7, 773 -781

  20. TH :TRT salvateur et définitif mais ? • Formes hépatiques : • Hépathopathie sévère résistante au TRT • IH fulminante +NAZER>9 : <6 survie D penicilamine 6> ET<9: zinc + trientine >9 TH • Formes neuropsychiques • N’est pas facilement justifié Dilemme ?: • Foie fonctionnel = antiCu • Foie transplanté =*solution définitive *améliorations spectaculaires Héterozygote sain peut être donneur ! Roberts & Schilsky AASLD practice guideline :diagnostic and teatment of WD Hepatology JUNE 2008 woimant MD protocole national de diagnostic et de soin :Guide ALD HAS Janvier 2008 Aftab et al Wilson’s disease /369- 408 Lancet 2007 Pr Valla maladie de WILSON revue du prat 2006 Brewer et Ascari clinical managment and therapy journal of hépatoogy 2005 S13-S21

  21. Recommandations thérapeutiques Dc établi + Sujet phénotypé asymptomatique F neuropsychique F hépatique IH- IH+ NAZER >9 <9 1TM+Zinc 1*Zinc Zinc+Trientine TH 2 Zinc / zinc+Trientine Zinc+D pénicilamine 2*Trientine 3*D pénicilamine Brewer et Ascari clinical managment and therapy journal of hépatoogy 2005 S13-S21 Roberts & Schilsky AASLD practice guideline :diagnostic and teatment of WD Hepatology JUNE 2008 woimant MD protocole national de diagnostic et de soin :Guide ALD HAS Janvier 2008

  22. *F hépatiques : S’améliore entre 4- 6 mois Ds 75% des cas :ALB, BR, Transam :se normalisent après 12 mois HTP peut persister *Formes neurologiques: Commencent à s’améliorer 5 à 6 mois et continuent à s’améliorer après 18 mois Après 2 ans les manifestations résiduelles le resterons svt Les manifestations psychiques les suivent, s’améliorent en 1an et disparaissent en 2 ans Evolution sous traitement Brewer & Askari. WD : clinical management and therapy. Journal of Hepatology 42 (2005)

  23. QUELQUES RESULTATS DE LA TH • 13 TH pour MW(hépathopathie sévère):France • 12 ( H1 +H2) • 1 : N1 Suivie sur 20 ans Survie : 100% Résultats : (H1+H2): amelioration KF - ds 100% Céruloplasminenle N1 aggravation f. neurologique même s/ Zinc V.Pabon et al 32.378 381 GECB 2008

  24. THERAPIE D’AVENIR Thérapie génique : *transduction génétique dont la sécurité absolue reste à tester ?? *Induction d’une immunotolérance (éviter les immunopresseurs) : Cure par transplantation Transplantation de cellules hépatiques quelques résultats : Appliqué sur les rongeurs, efficace pour prévenir la maladie, 50% des cellules Hépatiques étaient fonctionnelles avec maintient d’une bonne homéostasie du cuivre Aftab et al Wilson’sdisease /369- 408 Lancet 2007

  25. Retenons • Maladie génétique d’expression complexe • L’âge ne peut a lui seul éliminer le diagnostic • Un diagnostic ainsi qu’un traitement précoce =seuls garants pour un bon pronostic • La compliance condition obligatoire pour le succès thérapeutique • La génétique devrait faire la base de la thérapie d’avenir

  26. Traitement: recommandations et cure définitives Sécurité des thérapies géniques Diagnostic : Identification des mutations Meilleure application clinique des outils génétiques Bonne sensibilité des tests diagnostiques Beaucoups d’obstacles a franchir Aftab et al Wilson’s disease /369- 408 Lancet 2007

  27. MERCI

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