INDICATIONS ACTUELLES DE LA TRANSPLANTATION HEPATIQUE

1. XIe séminaire atelier d’ HGE 4 et 5 Février 2009 INDICATIONS ACTUELLES DELA TRANSPLANTATION HEPATIQUE H. LAGGOUNE K. SAIDANI

2. Introduction - Généralités : TH = Trt optimal des mdies hépatiques aigues et chroniques en phase terminale. De + en + indiquée et de + en + réalisée En Europe : Janv. 1968 - Juin 2007 :75555TH; dont 12845en France En2006 :4779 TH; dont 1037en France Amérique du Nord : 249 TH supplémentaires /an Survie en nette Évolution constante des indications

3. 1963 : 1ère tentative de TH ( Pr. STARZL )( enfant de 3 ans souffrant d‘ 1e insuf. hépatique terminale suite à une atrésie biliaire) 1983 : 1ère conférence de consensus à Bethesda : sortie du domaine expérimental de la TH ( partie intégrante de l’arsenal thérapeutique des mdies hépatiques au stade avancé ) 1993 : 2ème conférence de consensus à Paris TH procédé réglé Thème principal Les indications 2005 : 3ème conférence de consensus à Lyon dédiée aux indications de la TH

4. Mais la problématique malgré tout cet intérêt Demande croissante : - prévalence des mdies chroniques et tumorales hépatiques - Développement de la technique - Amélioration de la PEC pré et post-op - Levée de certaines limites Pénurie persistante des greffons Sélection juste et justifiée des patients et des pathologies à transplanter Médecin référent ( Hépatologue ) + Médecin transplanteur contrastant

5. Quelles sont ses indications générales ? Avant toutAbsence de CI +++ Liées à la maladie : Liées au terrain : Infection extra- hépatique ou sepsis non contrôlés Défaillance multi- viscérale non contrôlée Pathologie cardiaque ou pulmonaire évoluée Lésions cérébrales irréversibles Non compliance post- op prévisible ( alcoolisme actif, toxicomanie) Obésité morbide ( BMI > 35 ) • Hépatite fulminante avec P° de perfusion < 40mm Hg • Infection spontanée du LA non traitée • Impossibilité technique *A. Koffron, MD. Facs, J. A. Steins: Liver transplantation: Indications, pretransplant evaluation, surgery and posttransplant complications. Med Clin N Am 92 ( 2008 ) 861-888

6. Indications de TH en Europe ( Janv. 1988 – Juin. 2007); selon l’ ELTR. Autres : Budd Chiari : 623 T. bénignes et polykystose hépatique : 751 Mdies parasitaires: 58 Autres mdies hépatiques: 582 T-M Antonini et D-Samuel Gastroentérologie Clinique et Biologique (2009) 33, 44—50

7. Quoi de neuf dans les indications ? 1- Extension à certaines limites 2- Extension à certaines indications 3- Sur quoi faut – il actuellement insister dans les indications « classiques » ?

8. 1- Extension de la TH à un âge > 60 ans : 1983 : Pas de TH si receveur > 50 ans 1993 :Notion âge physiologique > âge chronologique Admission de : sujets > 60 ans 2005 :Confirmation de la tendance ( 65 – 70 ans )

9. 1- Extension de la TH à un âge > 60 ans Pourquoi l’ âge pose- t- il problème? Recrutement pour TH d’une population de +en + vieillissante

10. Évolution de l’âge des receveurs en Europe ( mai 1968— juin 2006 ). Rapport ELTR. T-M Antonini et D-Samuel Gastroentérologie Clinique et Biologique (Janv. 2009) 33, 44—50

11. 1- Extension de la TH à un âge > 60 ans Donneur : Age > 60 ans; fréquemment franchi Receveur : Limite acceptée : 70 ans; parfois + * S’assurer : Absence de co- morbidités ( HTA / Diabète/ Athérome/ Néoplasie) Investigations à visée vasculaire et oncologique +++

12. 2- Extension de la TH aux sujets VIH+ Hépatites virales : 1ère cause de décès chez les HIV+ VIH aggrave le Pc de l’infection / VHC, VHB Effet néfaste des IS Avant les années 2000 : SIDA CI absolue à la TH Résultats de la TH : comparables chez les sujets HIV+ vs HIV- transplantés pour la même cause Portage SIDA mdie Avènement des anti – rétroviraux

13. 2- Extension de la TH aux sujets VIH+ TH est indiquée : Insuffisance hépatique ou CHC Critères d’ indication : * Absence d’ antécédent d’ événement classant sida (sauf si réversible après thérapie anti- rétrovirale) * CV VIH négative * Tx de CD4> 150 élmts / mm3 * Absence d’ infection opportuniste T.M. Antonini, D. Samuel; Indications et résultats de la greffe hépatique (hors CHC et hépatite fulminante) – GCB 01/ 2009

14. 2- Extension de la TH aux sujets VIH+ ( analyse : survie après TH ) Co- infection VIH-VHC : Co- infection VIH-VHB : Samuel D et al. J Hepatol 2008

15. 3- Extension de la TH aux patients avec antécédent de cancer extra- hépatique : Liver Transplantation, Vol 7, No 1 ( January), 2001: pp 11-15 Aijaz Ahmed et al Clin Liver Dis 11 (2007) 227–247 Nécessité de sélection prudente des malades Haut risque de récidive de la néoplasie ( TRT IS ) Rémission : 5 ansTumeurs solides 2 ansHémopathies malignes

16. 4- Extension au CHC au – delà des critères de Milan : 5,6 % des Kc dans le monde Incidence mondiale : 564 000 nx cas / an. TH = TRT théorique idéal du CHC sur cirrhose Pb posés : Risque d’ évolution Tm pendant la phase d’attente Risque de récidive Tm après TH CI absolues : * Métastases * Envahissement portal ou lymphatique Malades sélectionnés avec faible risque de récidive+++ Priorisation sur liste + TRTs d’attente * U. Sarpel; M. Schwartz; Liver transplantation for hepatocellular carcinoma- Hepatology Research 2007; 37 (Suppl. 2): S264–S266

17. Critères de sélection : * Prédiction de la récidive( ½ des causes de mortalité après TH pour CHC ; ds 1 délai médian d’ 1 an post-TH ) * Probabilité de survie > 50 % à 5 ans Critères de Bismuth ( 1993 ) : 1 nodule ≤ 3 cm; ou ≤ 3 nodules ≤ 3 cm Critères de Milan ( 1996 ) : 1 nodule ≤ 5 cm ou 2 ou 3 nodules ≤ 3 cm sans thrombose portale tumorale Critères de l’ UCSF ( 2002 ): ( U.S. ) +++ 1 nodule < 6,5 cm ou ≤ 3 nodules dont le + volumineux ≤ 4,5 cm et la Σ ≤ 8 cm * S. Roayaie, M- J. Llovet, Liver Transplantation for Hepatocellular Carcinoma: Is Expansion of Criteria Justified? Clin Liver Dis 9 (2005) 315– 328

18. CHC non résécable traité par TH : Tx de survie à 5 ans = 63 - 80 % Tx de récidive = 4 - 21%. En France ≈ 30 % des TH pour CHC sont hors critères de Milan 25 - 50 % des Tm hors critères de Milan sans envahissement veineux pré- op. pourraient être guéries / TH Extension des critères de Milan Empirique Rationnelle ( taille et nbre des nodules ) ( ≠ciat° Tm, invas° vasculaire, distribut° bilobaire, nodules satellites, Tx αFP, PAL, étiologie de l’ hépatopathie, marqueurs moléculaires : pertes d’hétérozygotie…) T. Decaens, M. Hurtova, C. Duvoux; Transplantation hépatique pour CHC; GCB 01/ 2009

19. E. Hoti, R. Adam :Liver transplantation for primary and metastatic liver cancers; Journal compilation ª 2008 European Society for Organ Transplantation 21 (2008) 1107–1117

20. Quoi de neuf dans les indications ? 1- Extension à certaines limites 2- Extension à certaines indications 3- Sur quoi faut – il actuellement insister dans les indications « classiques » ?

21. Extension de la TH aux autres tumeurs hépatiques extra- CHC

22. Cholangiocarcinome : 4 % des indications de TH : * Impossibilité de résection carcinologique ou CI * Dc très précoce : Pas de dissémination extra- hépatique ( surtt GGaire ), Après TRT néo- adjuvant ( RT – CMT ) Tx de survie à 1, 5 et 10 ans : 58, 29 et 21 % Tx de récidive = 51 % 2 ans après TH TH doit être réservée aux centres spécialisés E. Hoti, R. Adam :Liver transplantation for primary and metastatic liver cancers; Journal compilation ª 2008 European Society for Organ Transplantation 21 (2008) 1107–1117

23. Hémangio- endothéliome épithélioïde : TH. indiquée : * Tm multifocales, inextirpables avec ou sans métastases Etudes à Pittsburg et Cincinnati : Tx de survie post – TH = 71 – 76 % versus 43 - 69 % sans TH ELTR : 110 patients : Tx de survie post- greffe = 90 % versus 76 % sans TH Etude multicentrique ( Mehrabi et al.) : TH = TRT le + efficace ; survie à 1 et 5 ans = 96 % et 55 % E. Hoti, R. Adam :Liver transplantation for primary and metastatic liver cancers; Journal compilation ª 2008 European Society for Organ Transplantation 21 (2008) 1107–1117

24. Hépatoblastome : La + fréquente des Tm hépatiques de l’ enfant ( surtt < 3 ans) TH envisagée : * Tm. inextirpables même après CMT * Résection incomplète * Récidive tumorale E. Hoti, R. Adam :Liver transplantation for primary and metastatic liver cancers; Journal compilation ª 2008 European Society for Organ Transplantation 21 (2008) 1107–1117

25. Métastases hépatiques des tumeurs neuro- endocrines : Souvent multifocales et bilatérales Posent 2 Pb : * volume tumoral * Σdr tumoral TH proposée : Tm. non résécables ou Σtiques, ne répondant pas à la CMT ou aux méthodes interventionnelles. E. Hoti, R. Adam :Liver transplantation for primary and metastatic liver cancers; Journal compilation ª 2008 European Society for Organ Transplantation 21 (2008) 1107–1117

26. 103 patients transplantés* : Tx de survie : 60% à 2 ans et 47% à 5 ans Facteurs prédictifs de survie : Age < 50 ans Type de Tm primitive TRT/ octréotide avant greffe Chirurgie abdominale non délabrante TH contre- indiquée** : * Extension au TD haut * Localisation primitive duodénale et/ou pancréatique * HPM *Lehnert et al. ** Le Treut et al. E. Hoti, R. Adam :Liver transplantation for primary and metastatic liver cancers; Journal compilation ª 2008 European Society for Organ Transplantation 21 (2008) 1107–1117

27. Quoi de neuf dans les indications ? 1- Extension à certaines limites 2- Extension à certaines indications 3- Sur quoi faut – il actuellement insister dans les indications « classiques » ? Défaillance hépatique aigue Hépatopathies chroniques avancées

28. S’ adresser à un centre de transplantation en urgence 1- Défaillance hépatique aigue : Hépatite aigue sévère : TP < 50 %. sub- fulminante : délai ictère – EH de 15 j à 3 mois fulminante : délai ictère – EH < 15 jours Déterminer rapidement le Pc : Différencier les patients qui vont s’améliorer de ceux qui vont s’aggraver +++ No Liver , No life !!!! « TH = le + souvent le seul recours »

29. Critères de CIichy : Existence d’ une confusion ou d’ un coma Et : Fact. V < 20 % chez des sujets de – de 30 ans < 30 % chez des sujets de + de 30 ans Critères du King’s College : * Hépatite fulminante au paracétamol : pH < 7,30 ou lactates ( en artériel ) > 3 mmol/L Ou : INR > 6,5 + Créatininémie > 300 umol/L + EH grade III ou IV * Hépatite fulminante non liée au paracétamol : INR > 7 ou au – 3 des critères suivants : INR > 3,5 Bili > 300 umol /L Age < 10 ou > 40 ans Délai : ictère – EH > 7 jrs P. Ichai, D. Samuela, Transplantation hépatique pour hépatite fulminante; Gastroentérologie Clinique et Biologique (01/ 2009)

30. 2- Hépatopathies chroniques avancées : • ( Cirrhoses, Mdies cholestatiques, Mdies métaboliques génétiques ) • 75%des TH en France • Pc vital engagé dans un délai de 1 - 3 ans • Dès la survenue d’ 1e complication : • Ascite récidivante ou réfractaire / ISLA, • HD / rupture de varices récidivantes, • Épisodes répétés d’ EH sans facteur déclenchant , EH chronique, • SHR, Σdr hépato- pulmonaire et HTAP débutante • Ictère persistant avec Bili T. > 100 umol/L • Facteurs de coagulation < 50 % QUAND ? C. Francoz, J. Belghiti, F. Durand; Indications of liver transplantation in patients with complications of cirrhosis. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2007;21:175

31. 2- Hépatopathies chroniques avancées : Quels critères prendre en compte pour prioriser un patient ? • Depuis 2002, aux Etats-Unis : • Score MELD(Model for End-stage Liver Disease) = principal critère de classement des patients en attente de TH Score Child – Pugh : Longtemps utilisé pour évaluer la gravité des patients en liste d’ attente Y. Calmus, C. Jacquelinet : Nouvelles règles d’attribution des greffons Hépatiques. GCB (2008).01.038

32. Score MELD : But : * Optimiser l’égalité des chances d’obtenir un greffon * Réduire le délai et la mortalité en liste d’attente ( donner la priorité aux patients les + graves ). Inutile d’ inscrire les malades : MELD < 15 – 17 : « Greffe prématurée » Évaluation après 5 ans : bénéfices clairs : * Réduction de la mortalité * Durée d’attente Peut- on l’ améliorer ? Le + étudié : Natrémie < 130 mmol/L ( valeur prédictive additive avec le MELD, surtt si < 15 ) Y. Calmus, C. Jacquelinet : Nouvelles règles d’attribution des greffons Hépatiques. GCB (2008).01.038

33. Depuis 6 mars 2007 en France : « Score Foie »: multi- critère; complexe. Bénéfices : Tx de décès et retrait de liste pour aggravation de 22 % greffes « prématurées » de 52 % Tx d’accès à la greffe passé de 36,7 à 39,4 % durée d’attente Y. Calmus, C. Jacquelinet : Nouvelles règles d’attribution des greffons Hépatiques. GCB (2008).01.038

34. 2- Hépatopathies chroniques avancées : * Cirrhose virale B : Principal Pb posé : Prévention de la récidive sur greffon Avt TH : Réduire CV < 105 copies /ml Analogues nucléosi(ti)diques ( adéfovir+++) Si CV ≈ 105 copies /ml TH à discuter !!! Pdt et au cours des 2 années post- TH Administration prolongée systématique de fortes doses d’ Ig anti- Hbs + anti- viral : Survie post- TH = 85 % à 5 ans Tx de récidive à 5 ans < 10 % En l’abs de prophylaxie: Tx de récidive = 80 % survie < 50% à 5 ans T.M. Antonini, D. Samuel; Indications et résultats de la greffe hépatique (hors CHC et hépatite fulminante) – GCB 01/ 2009

35. * Cirrhose virale C : 1ère indication en Europe et la 2e en France. * Récidive constante après greffe chez les patients virémiques au moment de la TH et évolution vers la cirrhose + rapide ( 15- 25 % 5 ans après TH ) * Prévention de la récidive : Bithérapie anti - virale ( INF pégylé + ribavirine ) en pré et post- TH précoce résultats médiocres ( Tx de réponse virologiques soutenus de 30- 40 % ) * Survie des patients à 5 ans : 89 % Sans cirrhose 62 % Cirrhose T.M. Antonini, D. Samuel; Indications et résultats de la greffe hépatique (hors CHC et hépatite fulminante) – GCB 01/ 2009

36. Cirrhose alcoolique : En Europe : 32 % des TH pour cirrhose (1988 – 2007) Lorsqu’ elle est indiquée : S’assurer Unepériode d’abstinence ≥ 6 mois +++ ( utilisée par la majorité des centres même si elle n’ est pas pas validée ). PEC de l’alcoolisme avant et après TH : Condition nécessaire au succès de la greffe sur le moyen et long terme. PEC multidisciplinaire +++ ( hépatologues, psychologues et addictologues ).

37. Cirrhose auto- immune : TH indiquée : * Échec au TRT immunosuppresseur, avec progression de la cirrhose * Complications de l’ HTP et IHC * Rares formes fulminantes Survie post- TH = 90 % à 5 ans 65 – 80 % à 10 ans Risque de récidive variable selon les séries : 8 % à 1 an post - TH 68 % à 5 ans D. Samuel, E. Kimmoun : Récidive de la maladie initiale. EMC, Hépatologie, 7-043-B-20, 2005

38. CBP : En France : 2 % des TH Critères d’ indications : * Prurit invalidant résistant au TRT médical + asthénie majeure * Bili > 100 umol /L * HTP compliquée, Insuf. Hépatiq. * Détérioration histologique malgré TRT / AUDC En post- greffe : Survie à 5 ans = 85 – 90 % Récidive sur greffon à 10 ans=40% Intérêt de AUDC ++ ( sortie de liste de certains malades ) CSP : En France : 4 % des TH Critères d’ indications : * Ictère persistant * Angiocholites récidivantes ss possibilité de chirurgie * Cx d’ HTP ou d’ insuf. hépatiq. En post- greffe : Survie à 5 ans = 75- 80 % Récidive sur greffon à 10 ans = 30 % Maladies cholestatiques :

39. Autres indications :9 % des TH Mdies métaboliques génétiques : Avec atteinte hépatique : * Hémochromatose et MW. * Déficit en α1-antitrypsine * Tyrosinémie héréditaire * Porphyrie érythropoïétique * Mdie de Gaucher Sans atteinte hépatique( déficit enzymatique métabolique hépatique) : * Hyperoxalurie Itive * Hypercholestérolémie essentielle * Neuropathie amyloïde familiale héréditaire. Σdr. de Budd- Chiari : Indications de la TH : * Formes suraiguës * Cirrhose décompensée ou échec d’ 1e anastomose porto - cave trans- jugulaire ou chirurgicale ). Survie à 5 et 10 ans = 90 et 84 % * Ecchinococcose alvéolaire * Polykystose hépato- rénale * Mdie de caroli diffuse * Tm bénignes hépatiques menaçant le Pc vital * Mucoviscidose

40. TH et NASH : 1ére cause d’ hépatopathie chronique aux USA NASH Cirrhose : 3 - 15% NASH = 50 % des cirrhoses cryptogénétiques TH ET NASH : Très peu d’articles consacrés à cette indication TH pour cirrhose cryptogénétique : 7 % aux Etats- Unis 8 % en Europe A. Burkea, M- R. Lucey; Non-Alcoholic Fatty Liver Disease, Non-Alcoholic Steatohepatitis and Orthotopic Liver Transplantation. American Journal of Transplantation 2004; 4: 686–693

41. Pb posés : 1- TH CI en cas d’ obésité morbide 2- Effets de l’ insulino- résistance sur la morbi- mortalité ( Tx de survie de 64 % chez les receveurs diabétiques versus 91 % chez les non diabétiques, toutes indications confondues ) 3- Risque de dysfonctionnement primaire du greffon; si : foie du donneur stéatosique ( > 30 % : TH CI ) 4- Récidive de la stéatose et de la NASH ( dans les 6 premiers mois, et la cirrhose dans les 2 ans post- TH ) 5- NASH « de novo » fréquente : mécanismes complexes métaboliques mais aussi médicamenteux ( CTC, inhibiteurs de la calcineurine ) A. Burkea, M- R. Lucey; Non-Alcoholic Fatty Liver Disease, Non-Alcoholic Steatohepatitis and Orthotopic Liver Transplantation. American Journal of Transplantation 2004; 4: 686–693

42. Expérience algérienneGroupe de transplantation Alger- Rennes Nbre de patients transplantés = 26 Vivants = 17 ( 65 % ) Mortalité des donneurs = 0 Virales Budd- Chiari 6 Auto- Immune Cryptogénétique 5 Alcoolique 4 CBP CBS 3 2 1 Réunion commune SAHGE- AFEF, Juin 2008

43. Le succès de la TH et les progrès spectaculaires apparus ces dernières années entraînent une extension de ses indications. Les indications restent mûrement réfléchies afin de faire face à la pénurie croissante de greffons mais de nouvelles options doivent être envisagées .... Conclusion :