ALCOOL E GRAVIDANZA: SINDROME FETO ALCOLICA

1. ALCOOL E GRAVIDANZA: SINDROME FETO ALCOLICA GINECOLOGIA ED OSTETRICIA “NOVITA’” FERRARA 25/11/2011 DOTT.SSA CLAUDIA GUARALDI U.O.C. OSTETRICIA E GINECOLOGIA OSPEDALE DI VALDAGNO (VI)

2. SINDROME FETO ALCOLICA • Descritta per la prima volta nel 1968 , è un insieme di anomalie che colpiscono bambini di madri dedite al consumo di alcool in gravidanza e costituita da anomalie facciali tipiche, ritardo di crescita pre e postnatale, disfunzioni cardiache e altre malformazioni, ritardo mentale correlato a malformazioni dell’ippocampo e disturbi comportamentali.

3. DEFINIZIONI • SINDROME FETO ALCOLICA(FAS Fetal alcohol syndrome): indica la sindrome pienamente espressa. • EFFETTI FETO ALCOLICI (FAE Fetal Alcohol Effects) termine utilizzato per descrivere l’espressione parziale della sindrome feto-alcolica. Ad esempio, la presentazione può comprendere mutamenti nello sviluppo neurologico con anomalie facciali o difficoltà nell’accrescimento lievi o assenti, contestualmente all’ammisione di abitudine al consumo di alcol da parte della madre.

4. DEFINIZIONI • DISORDINI DELLO SVILUPPO NEUROLOGICO ALCOL CORRELATI (Alcohol-Related Neurodevelopmental Disorders, ARND) Con questo termine si è soliti descrivere i danni causati dall’esposizione all’alcol in utero a livello neurocomportamentale e/o cognitivo, con o senza anomalie strutturali a livello del sistema. • DIFETTI CONGENITI ALCOL CORRELATI (ARBD Alcohol-Related Birth Defect) Questo termine viene utilizzato per descrivere varie malformazioni causate dall’esposizione fetale all’alcol.

5. DEFINIZIONI • SPETTRO DEI DISORDINI FETO ALCOLICI FASD (Fetal Alcohol Spectrum Disorder, FASD) • Questo è il termine coniato più di recente,ed evidenzia come la sindrome sia un continuum, con diversi gradi di espressione, sia per quanto riguarda le disfunzioni del sistema nervoso centrale che per altri danni alcol correlati. • La definizione include tutte le anomalie che possono presentarsi a causa dell’esposizione fetale all’alcol, e termine FASD sono compresi tutti i livelli di espressione.

6. ALCOOL ETILICO O ETANOLO • CH3 –CH2- OH • L’etanolo si forma naturalmente come prodotto dell’ossidazione dello zucchero per fermentazione • La maggior parte delle bevande alcooliche sono bevande fermentate (vino – birra) ed hanno concentrazioni alcoliche fino al 12% • Bevande con più alto contenuto di etanolo sono prodotte per distillazione dei prodotti fermentati (liquori che possono arrivare anche al 70% di contenuto di alcool)

7. ALCOOL • L’ALCOOL E’ UNA SOSTANZA TERATOGENA DI LARGO CONSUMO, CULTURALMENTE E SOCIALMENTE ACCETTATA. • CIRCA IL 60% DELLE DONNE NE CONSUMA IN GRAVIDANZA, IN QUALCHE MODO • NON SI PARLA SOLO DI ABUSO DI ALCOOL MA DI CONSUMO DI ALCOOL IN GENERALE

8. EPIDEMIOLOGIA • Non vi sono dati precisi di incidenza di FASD e FAS nel mondo, ancor meno dati riguardanti l’Italia e l’Europa. Nel 1998, una metanalisi di 29 studi prospettici effettuati in tutto il mondo ha stimato una prevalenza media di FAS di 0.97 casi su 1000 nati vivi . Questo numero rappresenta soltanto una media. • In popolazioni di nativi americani in Canada è stata trovata una incidenza di FAS di 190 casi su 1000 nati vivi, mentre nella Columbia Britannica e nella regione settentrionale di Manitoba, sono stati registrati rispettivamente 3,3 e 7,2 casi su 1000 nati vivi. Abel EL. Fetal alcohol Abuse Syndrome. New York, NY:Plenum Press, 1998.

9. EPIDEMIOLOGIA • Ricercatori statunitensi estendendo il concetto di esposizione fetale all’alcol hanno presentato nuove stime di incidenza dello spettro di disordini feto alcolici (FAS e disordini dello sviluppo neurologico alcol correlati): la somma dei due disordini raggiunge un valore pari a 9,1 casi su 1000 nati vivi. Quindi quasi l’1% di nati vivi sono bambini con FASD e rappresentano, pertanto, un serio problema di sanità pubblica. • Non esistono dati italiani circa l’incidenza della FAS o della FASD. In un unico studio retrospettivo su 543 bambini di scuole primarie in due provincie del Lazio, è stata rilevata una prevalenza di FAS tra il 3,7 ed il 7,4 per 1000 nati vivi e una di FASD tra il 20,3 ed il 40,5 per 1000 nati vivi. Sampson PD, Streissguth AP, Bookstein FL, Little RE,Clarren SK, Dehaene P, Hanson JW, Graham JM Jr. Incidence of fetal alcohol syndrome and prevalence of alcohol-related neurodevelopmental disorder. Teratology.1997:317-26. May PA, Fiorentino D, Phillip Gossage J, Kalberg WO,Eugene Hoyme H, Robinson LK, Coriale G, Jones KL, del Campo M, Tarani L, Romeo M, Kodituwakku PW, Deiana L, Buckley D, Ceccanti M. Epidemiology of FASD in a province in Italy: Prevalence and characteristics of children in a random sample of schools. Alcohol Clin Exp Res.2006; 30:1562-75.

10. EPIDEMIOLOGIA • Uno studio successivo, di recentissima pubblicazione, su 976 bambini, porta la prevalenza della FAS fino ad un 12,0 per 1000 nati vivi e quella della FASD fino a un 63,0 per 1000 nati vivi in Italia. • Si pensa che tra le donne che bevono quantità rilevanti di alcol etilico in gravidanza da un 4 ad un 40% partorisce bambini con danni di vario grado alcol-correlati. Non si conoscono le ragioni per cui alcuni neonati nascano con danni più severi rispetto ad altri. May PA, et al. Prevalence of Children with Severe Fetal Alcohol Spectrum Disorders in Communities Near Rome: Italy: New Estimated Rates Are Higher than Previous Estimates. Int. J. Environ. Res. Public Health 2011, 8, 2331-2351.

11. ALCOL ETILICO : DANNI • Se una donna incinta consuma bevande alcoliche, l’alcol e, soprattutto, l’acetaldeide (prodotto della metabolizzazione dell’alcol) giunge direttamente nel sangue del nascituro attraverso la placenta. Il feto non essendo in grado di metabolizzare l’alcol come un adulto, viene di conseguenza esposto più a lungo ai suoi effetti nocivi. • Se le donne hanno minor possibilità di eliminazione dell’alcool rispetto agli uomini, figuriamoci il feto….

13. ABUSO DI SOSTANZE IN GRAVIDANZA DOSI ALTE DOSI MODERATE Teratogenesi classica Teratogenesi comportamentale Sindrome alcolica fetale Alterazione dello sviluppo E comportamentali

14. ALCOL E ORGANOGENESI • Durante l’organogenesi il SNC è particolarmente vulnerabile agli effetti tossici dell’alcol • Infatti l’alcol ‘deprime’ la divisione cellulare e la sintesi proteica che avvengono in questa fase dello sviluppo (West et al., 1990) • Il cervello completa la sua maturazione intorno ai 2 anni di vita post-natale. Pertanto sarà sensibile agli insulti di natura tossica (es. alcol) durante tutto il corso della gravidanza (Michaelis, 1990)

15. DOSI ALTE/FASE CRITICA SINDROME FETALE ALCOLICA (FAS): •Ritardi della crescita intrauterina e postnatale •Anomalie cranio-facciali e cardiache • Disturbi dell'udito •Anomalie neurologiche (microencefalia) •Alterazioni dell'attenzione e dell'apprendimento (ADHD,autismo) DOSI MODERATE DEFICIT NEUROCOMPORTAMENTALI in assenza di alterazioni strutturali nella progenie ASSUNZIONE DI ALCOL IN GRAVIDANZA

16. IN MODELLI ANIMALI… • Il SNC è suscettibile agli EFFETTI DANNOSI DELL'ALCOOL LUNGO TUTTO IL PERIODO ONTOGENETICO (Coles et al., 1992, West and Goodlett, 1990), ma i vari tipi di cellule nervose mostrano differente sensibilità alle azioni tossiche in rapporto allo stadio di sviluppo (Brodie and Vernadakis, 1992, Cartwright and Smith, 1995, Davis et al., 1990, Rahman et al., 1994). • E’ stato dimostrato che la SOMMINISTRAZIONE PRENATALE E/O PERINATALE DI ALCOL DANNEGGIA SPECIFICHE AREE CEREBRALI in rapporto alle fasi di proliferazione, migrazione e differenziazione (Miller 1992, 1993, Miller and Al-Rabiai, 1994, Pentney and Miller, 1992). • Le cellule piramidali dell'IPPOCAMPO appaiono più vulnerabili all'esposizione prenatale, mentre quelle granulari risultano più sensibili all'esposizione neonatale ad alcool (West and Goodlett, 1990).

17. EFFETTI TERATOGENI DELL’ALCOL • EFFETTO TOSSICO DIRETTO DELL’ETANOLO • TOSSICITA’ INDOTTA DA CATABOLITI, COME L’ACETALDEIDE • PRODUZIONE DI RADICALI LIBERI DELL’OSSIGENO • INIBIZIONE DELLE MOLECOLE DI ADESIONE CELLULARE E DEI FATTORI DI CRESCITA NEURONALI • ALTERAZIONI NEUROTRASMETTITORIALI E DEI PROCESSI DI TRASDUZIONE DEL SEGNALE INTRACELLULARE

18. EFFETTI NEUROTOSSICI DELL’ALCOL E TRASMISSIONE GLUTAMMATERGICA • Recenti ricerche su MODELLI ANIMALI DELLA FAS hanno mostrato una significativa associazione tra le alterazioni dello sviluppo e della differenziazione neuronale e una RIDOTTA DENSITÀ DEI RECETTORI DEL GLUTAMMATO (Savage et al., 1991). • Va sottolineato che gli aminoacidi eccitatori influenzano i processi di DIFFERENZIAZIONE NEURONALE e la SINAPTOGENESI, modulano l'organizzazione di circuiti nervosi e regolano eventi biochimici correlati al fenomeno della plasticità neuronale. • E', pertanto, ipotizzabile che una RIDUZIONE DELLA TRASMISSIONE GLUTAMMATERGICA provocata dall'esposizione all'etanolo in fasi critiche dello sviluppo giochi un ruolo di fondamentale importanza nel determinare gli effetti neurotossici di tale sostanza di abuso. • Antagonisti del recettore al glutammato di tipo NMDA, come l’alcol, la fencliclidina, e l’MK801, causano un’estesa morte cellulare nel telencefalo di ratti a 7 giorni di vita postnatale.

19. AMPLIFICA I PROCESSI DI PEROSSIDAZIONE LIPIDICA Aumenta i danni cellulari indotti da una aumentata produzione di radicali liberi, soprattutto in quelle aree più vulnerabili per una ridotta concentrazione di antiossidanti (Davis, 1990). RIDUCE IL FLUSSO EMATICO PLACENTARE (Falconer, 1990) Alcune aree cerebrali, quali l'ippocampo, risultano più vulnerabili agli effetti dell'ipossia perché più riccamente vascolarizzate e più densamente popolate di recettori del glutammato (Diemer et al., 1993) EFFETTI NEUROTOSSICI DELL’ALCOL Potrebbe essere, quindi, l'IPOSSIA l'evento iniziale che innesca le alterazioni biochimiche cellulari prodotte dall'esposizione prenatale all'etanolo (Abel and Hannigan, 1995, Michaelis and Michaelis, 1994, Schenker et al., 1990).

20. GLI EFFETTI PRODOTTI DALL'ASSUNZIONEDI ALCOOL IN GRAVIDANZA SONOINFLUENZATI DA NUMEROSI FATTORI • Non tutte le esposizioni all’alcol nel grembo materno comportano danni gravi alla salute del nascituro: il rischio di partorire un bambino con sintomi della sindrome fetale alcolica (Fas) è stimato attorno al 30-40% delle gestanti con un forte consumo di alcol in gravidanza. • Attualmente non è nota la ragione della diversa suscettibilità dei bambini agli effetti dell’alcol, ma è ragionevole pensare che la diversa risposta del feto sia dovuta alla combinazione di abuso di alcol, fattori genetici, deficit nutrizionali, fumo e/o abuso di droghe.

21. FATTORI DI RISCHIO I fattori che sembrano concorrere maggiormente alla formazione dei danni pre e postnatali specifici sono: • quantità di alcol consumato durante la gravidanza • tipologia del consumo di alcol (cronico o occasionale) • intensità dell’esposizione • periodo dell’esposizione • interazione con altre sostanze (tabacco, droghe, medicinali) • fattori alimentari • predisposizione genetica • condizioni di vita • ceto sociale, livello d’istruzione e stato civile della madre.

22. ARBD e ARND • Il termine di ARBD (alcohol related birth defects) o FAE viene impiegato per indicare una serie di malformazioni fetali da abuso di alcol di entità minore rispetto alla FAS. Tali difetti sono in relazione a: • 􀂉 QUANTITA’ DI ALCOL CONSUMATO • 􀂉 EPOCA GESTAZIONALE MATERNA • 􀂉 CAPACITA’ MATERNA DI METABOLIZZARE L’ALCOL • 􀂉 STATO NUTRIZIONALE MATERNO • 􀂉 FATTORI GENETICI N.B. La distinzione tra le due sindromi (FAS e FAE) è a volte difficile perchè le malformazioni facciali non sono spesso evidenti alla nascita e le alterazioni del SNC e comportamentali si manifestano nei primi 3 anni di vita.

23. FAS • E’ UNA FRA LE PIU’ NOTE CAUSE DI RITARDO MENTALE ED E’ UNO DEI PROBLEMI PIU’ IMPORTANTI DI SALUTE PUBBLICA • Presenza di specifiche caratteristiche del visus • Deficit dell’accrescimento pre- e/o post-natale • Evidenza di disfunzioni del sistema nervoso centrale

24. FAS • Le disabilità primariesono quelle che riflettono i principali danni morfologici e neuropsicologici dello spettro dei disordini feto alcolici. Esse includono: • dismorfismi facciali • ritardo nell’accrescimento • anomalie nello sviluppo neurologico del sistema nervoso centrale, con un pattern complesso di disfunzioni comportamentali e cognitive

25. FAS • Le disabilità secondariesono quelle che compaiono più tardi nel corso della vita del paziente e si pensa siano il risultato di complicazioni dovute alla mancata diagnosi o trattamento delle disabilità primarie. Tra gli esempi di disabilità secondarie ricordiamo: • problemi di salute mentale (90%) • mancanza di vita autonoma (80%) • problemi con il lavoro (80%) • esperienza scolastica fallimentare (60%) • problemi con la legge (60%) • isolamento (50%) • comportamento sessuale inappropriato (50%)

26. FAS • MOLTO IMPORTANTE E’ LA DIAGNOSI PRECOCE: Una diagnosi di FAS completa (piuttosto che una diagnosi di disordine dello sviluppo neurologico alcol-correlato) unita alla precocità stessa della diagnosi (prima dei 6 anni) è stata associata ad una forte diminuzione nell’incidenza delle disabilità secondarie. • La diagnosi precoce ed un intervento mirato possono diminuire il manifestarsi ed attenuare il progredire delle disabilità secondarie.

27. FAS

28. Filtro naso-labiale allungato ed appianato, labbro superiore sottile (punteggio compreso tra 4 e 5 ). Anomalie della faccia: Rime palpebrali brevi (pari o inferiori al 10°) ed epicanto.

30. Anomalie a carico del SNC • Strutturali: • OFC< 10° • Alterazioni del corpo calloso, cervelletto, gangli della base • Neurologiche: • Problemi neurologici (coordinazione motoria,etc.) permanenti e non riferibili ad altra causa. • Funzionali: • Deficit delle funzioni cognitive • Problemi di attenzione ed iperattività • Problemi comportamentali

31. Ritardo di crescita Peso e/o altezza < al 10° in base all’età, sesso, etnia, età gestazionale.

32. MALFORMAZIONI • Si possono avere anche anomalie del nervo ottico, (ipoplasia) • difficoltà uditive. • Microcefalia, per ridotto sviluppo neuronale • Difetti cardiaci, tipicamente difetti del setto interventricolare.

33. QUANTO ALCOL? Un eccessivo consumo materno di alcol etilico può essere dato da: 1.l’abituale e regolare consumo di alcol da parte della donna 2.il periodico abuso (inteso come ubriacatura, binge drinking) da parte della stessa. Lo spettro dei disordini feto alcolici si manifesta tipicamente nei figli di donne con consumo eccessivo di alcol in gravidanza, e non nei figli di donne non alcolizzate che hanno bevuto piccole quantità di alcol prima di venire a conoscenza del loro stato di gravidanza.

34. QUANTO ALCOL? NON ESISTE UNA QUANTITÀ SICURA DI ALCOL PER LE DONNE IN GRAVIDANZA • Le ‘binges’ probabilmente sono peggio di una modica quantità giornaliera • MAGGIOR CONCENTRAZIONI EMATICHE • MAGGIOR POSSIBILITÀ DI DANNI

35. QUANTO ALCOL? • E’ generalmente accettato il fatto che per causare la FAS sia necessario un consumo cronico ed eccessivo di alcol (almeno 1-2 g/Kg/die di alcol etilico o più di 3 o 4 unità alcoliche al giorno). Una unità alcolica corrisponde ad una birra (330 ml), ad un bicchiere di vino (125 ml) o ad un bicchierino di superalcolico (40 ml). • Non è nota la soglia oltre la quale l’alcol causa la FASD. Pertanto si deve sconsigliare alle donne di bere alcol in gravidanza.

36. COME DIMOSTRARE IL CONSUMO MATERNO DI ALCOL ETILICO? • Ci sono tre metodi principali per accertare il consumo alcolico • materno: • la storia del consumo da parte della donna, • la determinazione dei biomarcatori del consumo alcolico materno • la determinazione dei biomarcatori neonatali di esposizione. • STORIA • Consumo eccessivo di alcol riferito spontaneamente da parte della madre • 2) Denuncia dell’abuso alcolico materno da parte di altri membri della famiglia, di amici o conoscenti. • QUESTIONARI DI SCREENING SUL CONSUMO DI ALCOL

37. BIOMARCATORI DI ORIGINE MATERNA Per accertare un significativo consumo di alcol da parte della madre in gravidanza, si possono utilizzare quattro biomarcatori: WBAA(Whole Blood Associated Acetaldehyde, Acetaldeide associata al sangue intero): > 9 μmol/L MCV(Mean Corpuscolar Volume, volume globulare medio): > 98 fL CDT(Carbohydrate Deficient Transferrin, Transferrina carboidrato- carente): risultati positivi per valori superiori al 99mo percentile (i valori dipendono dal tipo di test eseguito) GGT > 0.50 μkat/L (45 U/L) (indice di danno epatico) AST:ALT>2: se il rapporto tra AST e ALT è maggiore di 2, nel 90% dei casi dipende dal consumo di alcol . È stato dimostrato che le donne che bevono 30 o più grammi di alcol assoluto al giorno hanno valori alterati in almeno uno dei suddetti parametri. Inoltre la positività a due o più biomarcatori è predittiva per la nascita di un bambino di peso, altezza e circonferenza cranica minore di quanto previsto per la stessa gravidanza in assenza di consumo alcolico.

38. BIOMARCATORI DI ORIGINE NEONATALE È stato ampiamente dimostrato che quando l’alcol materno attraversa tale barriera placentare, il feto transesterifica l’alcol etilico con gli acidi grassi fetali formando gli esteri etilici degli acidi grassi (Fatty Acid Etil Esters o FAEEs), i quali si accumulano nel meconio . Quindi, la presenza dei FAEEs nel meconio del neonato indica in maniera esclusiva l’esposizione prenatale a questo teratogeno. Nel 2008, un gruppo di ricercatori italo-spagnoli ha individuato un nuovo biomarcatore dell’esposizione intrauterina all’alcol etilico: l’etilglucuronide . Il meconio per l’esecuzione del test può facilmente essere raccolto durante il primo o il secondo giorno di vita del bambino. Allo stato attuale nel nostro paese i FAEEs e l’etilglucuronide nel meconio si analizzano per motivi sperimentali presso l’Istituto Superiore di Sanità di Roma, nel reparto “Farmacodipendenza, tossicodipendenza e doping” del Dipartimento del Farmaco. I ricercatori di questo reparto, hanno recentemente condotto uno studio multicentrico in collaborazione con le Unità di Neonatologia di 7 Ospedali Italiani per valutare l’esposizione prenatale all’alcol etilico. L’analisi dei FAEEs e dell’etilglucuronide nel meconio ha evidenziato un’esposizione prenatale all’alcol nel 7,9% di neonati a livello nazionale con range variabili dallo 0% nella città di verona al 29,4% nella città di Roma .

39. INTERVENTO: PREVENZIONE La Fas è un’affezione invalidante permanente, NON CURABILE MA PREVENIBILE AL 100% se si evita di assumere alcolici in gravidanza. L’identificazione e la diagnosi precoce della malattia permettono di fornire ai bambini che ne sono affetti servizi e forme di assistenza mirati. La Fas è problema medico e sociale: i dati epidemiologici dimostrano che, nonostante sia evidente l’effetto dannoso dell’alcol in gravidanza, l’incidenza della Fas è in aumento. Questo è primariamente dovuto alla mancanza di un’adeguata consapevolezza nell’opinione pubblica, che tende ad associare il problema della Fas all’assunzione di bevande superalcoliche, sebbene possa risultare pericolosa per il feto anche una moderata assunzione di birra e di vino.

40. INTERVENTO: PREVENZIONE Una prevenzione efficace deve focalizzarsi soprattutto sull’informare le donne in gravidanza e i loro partner sul rischio rappresentato dall’alcol per il nascituro e rendere ben chiaro che il consumo di alcol senza rischi per il bambino non esiste. L’ASTINENZA E’ LA MIGLIOR PREVENZIONE. Il medico dal canto suo deve adoperarsi per riconoscere quei casi in cui il feto è esposto al rischio alcol e cercare di ridurre l’assunzione per limitare i danni già avvenuti Attivare i giusti percorsi dopo la nascita nei casi a rischio di FAS per permettere una cura tempestiva del neonato e del bambino esposto al rischio alcol

41. GRAZIE PER L’ATTENZIONE!