Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia Facoltà di Medicina e Chirurgia

1. Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia Facoltà di Medicina e Chirurgia Corso Integrato di Malattie dell’Apparato Respiratorio e Chirurgia Toracica Anno accademico 2006-2007

2. ANAMNESI • Z.G., uomo di 68 anni, nazionalità italiana. • Ex fumatore da 10 anni di 20 p/y. • Pensionato; ex operatore ecologico (rifiuti generici e delle ceramiche per 20 anni, rifiuti “verdi” per 10 anni). • Possiede una stalla con due cavalli.

3. ANAMNESI • Anamnesi familiare: • Una sorella affetta da LES. • Anamnesi patologica remota: • Diabete mellito tipo II da circa 3 anni, in terapia con ipoglicemizzanti orali. • Ipertensione arteriosa essenziale in terapia dal 1997.

4. ANAMNESI

5. ESAME OBIETTIVO • Apiretico. • E.O torace: • Emitoraci simmetrici, lievemente ipomobili. • Tachipnea (FR: 24 atti/min). • FVT normotrasmesso su tutto l’ambito. • Suono chiaro polmonare, lieve ipomobilità delle basi. • Crepitii secchi “a velcro” inspiratori bibasali (dx > sx). • Non altri reperti semeiologici di rilievo.

7. RX TORACE

8. PROVE DI FUNZIONALITA’ VENTILATORIA Deficit ventilatorio restrittivo di grado lieve

9. Test di diffusione alveolo-capillare CO

10. EMOGASANALISI ARTERIOSA In aria ambiente pH: 7,45 pCO2: 38,5 mmHg pO2: 72 mmHg HCO3-: 27,6 mmol/l

11. ESAMI DI LABORATORIO • Esame emocromocitometrico e formula leucocitaria: nei limiti di norma. • Indici di funzionalità epatica, renale ed elettroliti: nei limiti di norma. • Indici di flogosi: • VES: 11 mm (v.n. 2-15) • Proteina C reattiva: 0,33 mg/dl (> 0,8) • ACE: 21,7 U/l (v.n. 8-52) • Tipizzazione linfocitaria: nei limiti di norma. • Autoanticorpi (ANA, ENA, ANCA): negativi.

12. ESAME MICROBIOLOGICO DELL’ESPETTORATO Negativa l’esame diretto e la ricerca colturale di batteri, miceti e micobatteri. INTRADERMOREAZIONE DI MANTOUX (5 UI PPD) Negativa

14. HRCT TORACE

15. HRCT TORACE “Pneumopatia interstiziale a distribuzione prevalentemente medio-basale e periferica, caratterizzata da ispessimenti settali, distorsione dell’architettura polmonare, microcisti e bronchiectasie. Il reperto TC è suggestivo di fibrosi polmonare idiopatica.”

17. FIBROBRONCOSCOPIA • Normali le corde vocali, la trachea ed entrambi gli emisistemi bronchiali ricoperti da mucosa normale. • Modesta secrezione mucosa in corrispondenza dei bronchi principali. • B.A.L. del segmento mediale del lobo medio. • Esami diretti e colturali negativi per batteri, miceti, micobatteri.

18. LAVAGGIO BRONCO-ALVEOLARE Misurati Non fumatori Fumatori • Cellule/ml (x103) 350 170 ± 30 320 ± 160 • Macrofagi (%) 77 92,6 ± 1,6 92,5 ± 2 • Neutrofili (%) 3 0,5 ± 0,5 2,5 ± 3,1 • Eosinofili (%) 3 0 0 • Linfociti (%) 17 6,8 ± 1,3 4,8 ± 2,2 • Linfociti B CD19+ (%) 0 2 – 5 • Linfociti T CD3+ (%) 97 75 – 81 • Linfociti T CD4+ (%) 52 48 – 53 • Linfociti T CD8+ (%) 45 28 – 38 • Rapporto CD4/CD8 1,1 1,8 ± 0,2 Conclusioni: alveolite linfocitaria di media intensità a lieve prevalenza CD4+, con lieve incremento della quota neutrofila ed eosinofila.

19. OPEN LUNG BIOPSY (1)

20. OPEN LUNG BIOPSY (2)

21. OPEN LUNG BIOPSY • Sezioni di parenchima polmonare caratterizzato da processo interstiziale eterogeneo sia in senso spaziale che temporale. • Aree di parenchima polmonare sede di rimodellamento architetturale prevalentemente sottopleurico e settale si alternano ad aree di polmone morfologicamente indenni. • Le zone patologiche presentano aspetto a “favo d’ape”con numerosi foci fibroblastici che si alternano ad iperplasia muscolare liscia (“cirrosi muscolare del polmone”) ed a fibrosi densa. • Modesto infiltrato linfocitario. • Il pattern morfologico è chiaramente UIP simile (Usual Interstitial Pneumonia).

22. TERAPIA • Inizia terapia con PREDNISONE. • In seguito si associa AZATIOPRINA. FOLLOW-UP • Progressivo peggioramento del quadro clinico, funzionale ed emogasanalitico nei 5 mesi successivi. • Opzioni terapeutiche future?

23. TERAPIA DELLA FIBROSI POLMONARE IDIOPATICA • Corticosteroidi per os (Prednisone o eq.) 0,5 mg/Kg/die per 4 settimane , 0,25 mg/Kg/die per 8 settimane fino a raggiungere la dose di: 0,125 mg/kg/die o 0,25 mg/Kg a die alterni + • Azatioprinaper os 2-3 mg/Kg/die (max 150 mg/die) iniziando con basse dosi (25-50 mg/die) fino alla dose massima richiesta o • Ciclofosfamide per os 2 mg/Kg/die fino a dose max di 150 mg/die. Consigliabile iniziare con basse dosi (25-50 mg/die) fino alla dose massima richiesta ATS/ERS International Consensus Statement Am J Respir Crit Care 2000

24. “Optimal therapy for IPF is still contentious.” (ATS/ERS 2000) • What is the available evidence for: • Steroids ? • Immunosuppressive agents ? • Other agents ?

25. REVISIONE SISTEMICASTEROIDI E IMMUNOSOPPRESSORI “..no high-quality studies on oral corticosteroids [..] have been identified.. ..at present, no evidence for an effect of corticosteroids in IPF is available. ..only few small studies have used non-steroids immunosuppressive agents, and the results have been disappointing.” • Luppi et al Resp Med. 2004; 98: 1035-1044.

26. IFN -1b • Proprietà biologiche: • Effetti antifibrotici • Effetti antiproliferativi • Effetti antiinfettivi • Effetti immunomodulatori • Profilo di sicurezza noto • Utilizzato in diverse malattie: (malattie immunitarie, malattie granulomatose.)

27. CPT PRIMA E DOPO TRATTAMENTO Solo Prednisolone INF-g1b + Prednisolone 100 100 90 90 80 80 Capacità Polmonare Totale (% Predetto) 70 70 60 60 50 50 40 40 30 30 Giorno 0 1 Anno Giorno 0 1 Anno Ziesche R et al. N Engl J Med.1999;341:1264. IFN -1b • Ziesche, 1999 • 18 pazienti • prednisone (n=9) ± IFN- (n=9); • Aumento significativo di TLC, PaO2 a riposo e dopo esercizio con IFN-1b Ziesche R et al. N Engl J Med.1999;341:1264 • Raghu, 2004 • 330 pazienti • placebo (n=168) o IFN-1b (n=162); • End point: sopravvivenza = differenza non significativa G. Raghu et al.N. Engl. J Med. 2004; 350: 125-133 G. Raghu et al. N. Engl. J Med. 2004; 350: 125-133

28. IFN -1b - Analisi dei sottogruppi FVC  55% and DLco 35% 100 P = 0.003 80 Sopravvivenza percentuale 60 IFN -1b N = 139 Placebo 40 0 100 200 300 400 500 600 G. Raghu et al. N. Engl. J Med. 2004; 350: 125-133

29. TRIAL • Studio randomizzato controllato, in doppio cieco, • Randomizzazione 2:1 - IFN -1b:placebo • Endpoint primario: tempo di sopravvivenza • Criteri d’inclusione: • - 55%≤ FVC ≤ 90%, 35% ≤ DLco ≤ 90% • - progressione di malattia INSPIRE International Study of Survival Outcomes in IPF With Interferon Gamma-1b

30. PIRFENIDONE • 5-methyl-1-phenyl-2-(1H)-pyridone. • Ha attività antifibrotica in vivo e in vitro. • Inibisce la sintesi di collagene indotta da TGF-β da parte di fibroblasti polmonari di pazienti con IPF. • Inibisce gli effetti mitogeni delle citochine profibrotiche sui fibroblasti polmonari.

31. PIRFENIDONETRIALS CLINICI FASE 2/3

32. Studio randomizzato controllato, in doppio cieco, • Randomizzazione 2:1 - Pirfenidone:placebo • Endpoint primario: variazione del FVC (% pred.) a 60 settimane. • Criteri d’inclusione: - 50%≤ FVC ≤ 90%, 35% ≤ DLco ≤ 90% - mancato miglioramento nell’anno precedente