UNE BICYTOPÉNIE FÉBRILE Pauline RIVIERE – Interne Médecine Interne 3e semestre

1. UNE BICYTOPÉNIE FÉBRILE Pauline RIVIERE – Interne Médecine Interne 3e semestre Cours de DES, 29/11/2013

2. Mr S., 63 ans, hospitalisé en cardiologie en avril 2013 pour suspicion d'endocardite. Antécédents médicaux lourds : - lymphome lymphoplasmocytaire stade IV (2004) => 2 récidives, 3 lignes de chimiothérapie - carcinome papillaire de la thyroïde (2005) => thyroïdectomie + totalisation isotopique - thrombocytémie essentielle (2011) - HTA secondaire au XAGRID

3. Depuis 10 jours, AEG avec => Antibiothérapie probabiliste par son MT inefficace Paraclinique : Hg 5,8 g/dl, plq 36 G/l, CRP 130 mg/l fièvre à 40°C rhinorrhée éruption cutanée fébrile PS 3 Clinique éruption maculo-papuleuse du tronc splénomégalie

4. ANÉMIE à 5,8 g/dl VGM 100 arégénérative hapto indosable ferritine 3400 ug/l GB à 5,3 G/l PNN 1,46 G/l L 3,47 G/l CYTOPÉNIES THROMBOPÉNIE Anomalies du bilan hépatique : cytolyse 6N, cholestase 4N ETT : pas d'endocardite Quelle pathologie faut-il rechercher en urgence?

5. Un syndrome d'activation macrophagique : triglycérides à 4,7 g/l fibrinogène à 2,9 g/l - biologique  LDH à 900 U/l - myélogramme et biopsie cutanée : images d'hémophagocytose

6. Bilan étiologique : - myélogramme : infiltration par les lymphoplasmocytes à 43% + cellules anormales à 3% - biopsie cutanée : infiltrat vasculaire de lymphocytes B CD79+, CD5+, CD20- - BOM : infiltration par le lymphome lymphoplasmocytaire connu => SAM révélant un lymphome B intravasculaire

7. Traitement en urgence : - bolus de corticoïdes - antibiothérapie probabiliste par AUGMENTIN - chimiothérapie par R-CHOP => évolution initiale favorable, sortie J15 avec BH normal, LDH 380, triglycérides 1,8 g/dl, ferritine 2150 ug/l

8. Phénotype hyperinflammatoire, « orage cytokinique » 2 formes : - forme I : rare, génétique, < 2 ans, souvent sur trigger viral - forme II : plutôt chez l'adulte, étiologies multiples Le syndrome d'activation macrophagique 

9. Le SAM : diagnostic Hémophagocytose (moelle osseuse, rate, ggl, etc) Fièvre Au moins 2 cytopénies Splénomégalie Critères Henter et al (2004) Triglycérides > 2,65 g/l et/ou Fibrinogène < 1,5 g/l Taux sIL2R augmenté Baisse ou absence d'activité des NK Ferritine > 500 ug/l Autres signes possibles : éruption cutanée morbilliforme, signes neuros, cytolyse hépatique, défaillance multiviscérale

10. Le SAM : physiopathologie Activation anormale lymphocytes T Th1 INFγ IL12 IL18 Stimulation inappropriée macrophages Phagocytose anormale des éléments figurés du sang Libération cytokines IL6 IL1 TNFα IL12 INFγ Myélosuppression

11. Le SAM : étiologies Autres : iatrogène, nutrition parentérale, glycogénoses POST-INFECTIEUSES : Herpès virus : 50% Mycobactéries Intracellulaires Pyogènes Parasites MALADIES DE SYSTÈME : Lupus érythémateux systémique Autres connectivites NEOPLASIQUES : Lymphome malin de haut grade : 20% (T/NK ++) Autres hémopathies Tumeurs solides

12. Le SAM : diagnostics différentiels SAM Choc septique SAPL catastrophique Maladie de Still Cadre nosologique commun ? Partagent caractéristiques cliniques, biologiques et de réponse au traitement Elément commun = hyperferritinémie ? Hyperferritinemic syndrome

13. - Pronostic sévère : 50% de décès - Traitement : Le SAM : pronostic et traitement 1°Symptomatique : CGR, support de défaillance d'organes post-infectieux : ANTIVIRAUX/ATB +/- Ig IV 2° Etiologique : néoplasique : CHIMIOTHÉRAPIE (étoposide +++) auto-immun : IMMUNOSUPPRESSEURS (ciclosporine, corticoïdes) Dans le futur : anti-TNF ?

14. Bi/pancytopénie chez un patient fébrile : - dosage triglycérides, fibrinogène, LDH, ferritine - myélogramme à la recherche d'images d'hémophagocytose => si arguments en faveur : - urgence diagnostique : PCR virales, TDM TAP, BOM, immunophénotypage lymphocytaire - urgence thérapeutique Le SAM : en pratique

15. Classification OMS : LMNH B à grandes cellules (qq cas à lymphocytes T/NK) Le lymphome intravasculaire  Perte de l'expression des protéines de migration (intégrines : CD29, CD18 ; ICAM-1) Cellules lymphomateuses dans la lumière des petits vaisseaux, rarement retrouvées dans le sang périphérique « Homeless » lymphoma : envahissement systémique, atteintes électives cerveau et peau

16. Le lymphome intravasculaire : anapath Infiltration de : - la lumière => microthrombi - la paroi vasculaire sous-endothéliale - rarement le parenchyme Expression marqueurs B (CD20+) Pas d'anomalies cytogénétiques pathognomoniques pour l'instant

17. Terrain : 60 ans, association avec autres lymphomes ou cancers Le lymphome intravasculaire : clinique Signes B : AEG, fièvre Atteinte neurologique centrale multiforme Symptômes aspécifiques Eruption cutanée Rare syndrome tumoral => défaillance multiviscérale inflammatoire

18. 2 formes : - occidentale : révélation cutanée (40%) ou neurologique - asiatique : tableau plus bruyant, SAM (60%) => différences ethniques sur production de cytokines ? exposition virale ou parasitaire ? Le lymphome intravasculaire : formes cliniques

19. Devant une altération de l'état général avec cytopénies et syndrome inflammatoire : Le lymphome intravasculaire : diagnostic LDH et β2microglobuline élevées biopsies cutanées répétées même en peau saine diagnostic anapath +++  BOM Diagnostics différentiels : lymphome B diffus grandes cellules à localisation médullaire I ou splénique, LLC, lymphome du manteau, carcinomes indifférenciés, mononucléose infectieuse

20. Le lymphome intravasculaire : bilan d'extension Intérêt du TEP-scan IRM cérébrale PL : hyperprotéinorachie, pléiocytose TDM TAP Gaz du sang Recherche de CIVD Fonction rénale Bilan hépatique

21. Evolution fatale rapidement, surtout si SAM associé Eléments clés : - retard au diagnostic - utilisation d'un traitement optimal Le lymphome intravasculaire : pronostic

22. 1° Support des défaillances d'organes 2°Chimiothérapie urgente : - anthracyclines : CHOP - rituximab : accidents immuno-allergiques graves fréquents - autogreffe cellules souches périphériques Le lymphome intravasculaire : traitement

23. AEG fébrile sans étiologie évidente, chez un patient de 60 ans, surtout si SAM associé ou antécédent de lymphome : => biopsies cutanées + BOM => chimiothérapie en urgence dès confirmation Le lymphome intravasculaire : en pratique

24. Funk K, Chakrabarty J, Kern W, Magharyous H, Gehrs B, Shibo L. Intravascular large B-cell lymphoma with hemophagocytic syndrome (Asian variant) in a Caucasian Patient. Int J Clin Exp Pathol.  2012;  5: 448–454. Chroboczek T, Lazaro E, Greib C, Parrens M, Dilhuydy MS, Pellegrin JL, Viallard JF. Lymphome à grandes cellules B intravasculaire  : trois cas et mise au point. La Revue de Médecine Interne. 2012;33:250-258. Bhagwati NS, Oiseth SJ, Abebe LS, Wiernik PH. Intravascular lymphoma associated with hemophagocytic syndrome  : a rare but aggressive clinical entity. Ann Hematol 2004; 83:247-50 Oehler E, Soubiran G, Fabiani B, Legrand O, Rio B, Ghawche F. Lymphome intravasculaire révélé par un syndrome d'activation macrophagique. La revue de médecine interne 2013;34:636-640. Shimada K, Kinoshita T, Naoe T, Nakamura S. Presentation and management of intravascular large B-cell lymphoma. Lancet Oncol 2009  ; 10:895-902. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H, et al. WHO classification of tumors of hematopoeitic and lymphoid tissues. 4th ed Lyon, France:IARC Press ; 2008. Ponzoni M, Ferreri AJ. Intravascular lymphoma  : a neoplasm of « homeless » lymphocytes. Hematol Oncol 2006;24:105-12. Henter J et al. HLH-2004: Diagnostic and Therapeutic Guidelines for Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer 2007;48:124–131.

25. Ferreri AJ, Dognini GP, Campo E, Willemze R, Seymour JF, Bairey O, et al. Variations in clinical presentation, frequency of hemophagocytosis and clinical behavior of intravascular lymphoma diagnosed in different geographical regions. Hematologica 2007;92:486-92. Michot JM, Hié M, Galicier L, Lambotte O, Michel M, Bloch-Queyrat C, Hermine O. Le syndrome d'activation lymphohistiocytaire de l'adulte. La Revue de Médecine Interne. 2013;34:85-93. Larroche C, Mouthon L. Pathogenesis of hemophagocytic syndrome. Autoimmune Rev 2004 ; 3:69-75. Karras A. Hermine O. Syndrome d'activation macrophagique. La revue de médecine interne, 2002;23 : 768-778. Wahie S, Dayala S, Husain A, Summerfield G, Hervey V, Langtry JA. Cutaneous features of intravascular lymphoma. Clin Exp Dermatol. 2011 ;36(3):288-91. Awad A, Estephan B, Stüve O. CNS intravascular lymphoma : a case report. Case Rep Neurol Med. 2011. Yamada S, Nishii R, Oka S, Higashi T, Yagi M, Satow T et al. FDG-PET a pivotal imaging modality for diagnosis of stroke onset intravascular lymphoma. Arch Neurol 2010;67:366-7. Briand PY, Gangneux G, Favaretto B, Ly-Sunnaram M, Godard F, Robert-Gangneux T. Syndrome d’activation macrophagique et primo-infection toxoplasmique. Ann Biol Clin 2008 ; 66 (2) : 199-205 Rosário et al. The Hyperferritinemic Syndrome: macrophage activation syndrome, Still’s disease, septic shock and catastrophic antiphospholipid syndrome BMC Medicine 2013, 11:185