Impacto clínico e manejo da colonização crônica das vias aéreas

1. Impacto clínico e manejo da colonização crônica das vias aéreas Mônica Corso Pereira Unicamp e PUC-Campinas Curso de Atualização SBPT – 13 de abril de 2013

2. Bronquectasias não fibrocísticas, por fibrose cística, por DPOC

3. Mais semelhanças ou mais diferenças?

4. Bronquectasias não fibrocísticas, por fibrose cística, por DPOC • Semelhanças • Prejuízo na depuração ciliar

5. Bronquectasias não fibrocísticas, por fibrose cística, por DPOC • Semelhanças • Prejuízo na depuração ciliar • Comprometimento importante das pequenas vias aéreas

6. Bronquectasias não fibrocísticas, por fibrose cística, por DPOC • Semelhanças • Prejuízo na depuração ciliar • Comprometimento importante das pequenas vias aéreas • Curso clínico, exacerbações frequentes • Colonização das vias aéreas

7. 54 pacientes com DPOC estável (VEF1 38% previsto) • TCAR x índices de exacerbação, cultura quantitativa do escarro, marcadores inflamatórios • 28 (53%) pacientes tiveram cultura positiva do escarro • 50% dos pacientes tinham BCTS • Aumento de citocinas inflamatórias IL-6 e IL-8) (p=0,001) • Colonização bacteriana das vias aéreas (p=0,004) • Recuperação mais lenta das exacerbações (p=0,001) Patel e col, Am J Respir Crit Care Med Vol 170. pp 400–407, 2004

10. BCT não fibrocística Foweraker JE, Eur Respir Mon 2011. 52, 68–96. ERS 2011. European Respiratory Monograph;

11. Haemophilus influenzae Haemophilus parainfluenzae Branhamella Pseudomonas aeruginosa Strepto pneumoniae Patel e col, Am J Respir Crit Care Med Vol 170. pp 400–407, 2004

12. Frequência e diversidade dos microorganismos • Fibrose Cística • Técnicas moleculares independentes de cultura (Terminal Restriction Fragment Length) têm demonstrado que pacientes com FC têm comunidades polimicrobianas • Em pacientes adultos, média de 13-15 espécies são detectadas em amostras de secreção • ???? Sibley e col. www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.0804326105 PNAS September 30, 2008 vol. 105, no. 39

13. Frequência e diversidade dos microorganismos • Fibrose Cística • Complexo de Streptococcus milleri (Streptococcus viridans,S. constellatus, S. intermedius, and S. anginosus) tem a capacidade de aumentar a patogenicidade da Pseudomonas , modulando (por meio da expressão genética) a expressão dos fatores de virulência deste patógeno • Neste trabalho, exacerbações o grupo Streptococcus milleri aparecia como o patógeno dominante numericamente Sibley e col. www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.0804326105 PNAS September 30, 2008 vol. 105, no. 39

14. Chronic colonization by Pseudomonas aeruginosa ofpatients with obstructive lung diseases: cystic fibrosis, bronchiectasis, and chronic obstructive pulmonary disease Identificação de 125 P aeruginosa isoladas em 31 pacientes com doenças obstrutivas diferentes. Análise molecular, genotipagem de genes polimórficos envolvidos na patogenicidade da Pseudomonas O padrão de colonização encontrado foi semelhante nas três doenças • Uma cepa clonal persistentemente dominante. • Aparecimento de morfotipos com fenótipo mucóide Valderrey, A.D., et al.,Diagn Microbiol Infect Dis, 2010. 68(1): p. 20-7.

15. Qual o impacto da presença de bactérias na evolução das doenças obstrutivas, que parecem ser mais susceptíveis a esta situação? • Leva à deterioração funcional? • Ou aparece em pacientes mais graves??

16. Fatores associados com a queda da função pulmonar em pacientes bronquectásicos (não-FC) adultos 76 pacientes, 48% de homens, idade 69,9 anos, seguidos por 2 anos Colonização por Pseudomonas (OD 30,4; p=0,005) Mais de 1,5 exacerbação grave /ano (OD 6,9; p=0,014) Mais inflamação sistêmica (OD 3,1; p=0,023) Martinez-Garcia et al, CHEST 2007. 132:1565-1572

17. Presença de Pseudomonas e a queda da função pulmonar 76 pacientes 2 anos de seguimento 52,7 mL/ano 123,3 mL/ano Martínez-García M A et al. Chest 2007;132:1565-1572

18. Impacto na função pulmonar • 163 pacientes com BNFC seguidos por 2 anos • Culturas seriadas e parâmetros de função pulmonar. • A presença crônica de Pseudomonas nas secreções de vias aéreas esteve associada a uma pior função pulmonar • A colonização não se associou à aceleração na taxa de queda da função pulmonar Davies, G., et al., The effect of Pseudomonas aeruginosa on pulmonary function in patients with bronchiectasis. Eur Respir J, 2006. 28(5): p. 974-9.

19. Bacteria and FEV1 Decline in COPD • 30 pacientes com DPOC estáveis • Seguimento de 12 meses, amostras no início e fim • Média de VEF1= 0,95L (34,8%) • Culturas positivas em todos os doentes • Culturas quantitativas, calculada a carga bacteriana • Declínio do VEF1, dosagem de interleucinas, tipos e variação do morfotipo das bacterias, carga bateriana Wilkinson, Patel, Wilks, et al.Am J Respir Crit Care Med Vol 167. pp 1090–1095, 2003

20. Bacteria and FEV1 Decline in COPD. • Queda mais acelerada do VEF1 ocorreu nos pacientes com: • Maior carga bacteriana (r 0,59, p=0,001) • Nos que tiveram alterações nos tipos bacterianos ao longo do tempo • Níveis mais elevados de IL8 no escarro (p<0,03) Colonização bacteriana nestes portadores de DPOC parece ter sido um fator de progressão da doença Wilkinson, Patel, Wilks, et al.Am J Respir Crit Care Med Vol 167. pp 1090–1095, 2003

21. Effects of airway infection by Pseudomonasaeruginosa: a computed tomographic study • 22 pacientes com BCTS colonizados por Pseudomonasversus 45 pacientes não colonizados • Pacientes Pseudo + tiveram maior espessamento de parede brônquica, mais dilatação de vias aéreas, maior taxa de aprisionamento aéreo Katherine A Miszkiel, Athol U Wells, Michael B Rubens, Peter J Cole, David Hansell Thorax 1997

22. Effects of airway infection by Pseudomonasaeruginosa: a computed tomographic study • 22 pacientes com BCTS colonizados por Pseudomonasversus 45 pacientes não colonizados • Pacientes Pseudo + tiveram maior espessamento de parede brônquica, mais dilatação de vias aéreas, maior taxa de aprisionamento aéreo

23. Pacientes mais graves têm maior predisposição à colonização por Pseudomonas (ou outras bactérias), ou a presença de Pseudomonas leva à deterioração funcional?

24. Manejo

25. Tratamento da primeira infecção por Pseudomonas Antibiotic Treatment of Initial Colonization With Pseudomonas aeruginosa Postpones Chronic Infection and Prevents Deterioration of Pulmonary Function in Cystic Fibrosis 16% dos pacientes desenvolveram infecção crônica por PA após 3,5 anos O grupo de tratamento manteve ou teve melhora da função pulmonar, enquanto o grupo controle piorou Frederiksen e col, Pediatr Pulmonol. 1997; 23:330

26. Tratamento da primeira infecção por Pseudomonas 16% dos pacientes desenvolveram infecção crônica por PA após 3,5 anos O grupo de tratamento manteve ou teve melhora da função pulmonar, enquanto o grupo controle piorou Frederiksen e col, Pediatr Pulmonol. 1997; 23:330 Antibiotic Treatment of Initial Colonization With Pseudomonas aeruginosa Postpones Chronic Infection and Prevents Deterioration of Pulmonary Function in Cystic Fibrosis

27. Macrolídeos • Propriedades antibióticas (1950), antiinflamatórias (1970), imunomoduladoras – década de 80… • Efeitos • Inibição da produção de TNF-alfa, IL-1 beta e IL-8-1 beta e Il-8 • Modulação da atividade neutrofílica (inibe migração, inibie liberação de elastase) • Reduz a produção de muco (interferência na expressão genética em células caliciformes) • Ação no biofilme • Suprime fatores de virulência da Pseudomonas

28. MACROLÍDEOS • Azitromicina 2x/sem por 6 meses • 12 pacientes • Redução das exacerbações (5 X 16, p= 0,019) • Redução no volume de secreção • Melhora subjetiva na qualidade de vida • Estudo retrospectivo • 56 pacientes • Azitro 500mg 3x/sem • Redução nas exacerbações • Melhora no VEF1 Cymbalaetal, Treat Respir Med. 2005;4(2):117 Anwar etal, RespirMed 2008. 102:1494

29. Estudos clínicos com Macrolídeos em Bronquectasias 1997 2006 1999 2005 2004 2008

30. Azithromycin for Prevention of Exacerbations of COPD • 1142 pacientes, metade com azitromicina 250 mg/d, metade com placebo (medicação usual), 12 meses. • 80% dos pacientes em uso de CI e BD longa • 70% Gold III e IV • 60% em OPD • Primeira exacerbação • Azitro – 266 dias • Controle – 174 dias 43% x 32% Albert RK et al.N Engl J Med 2011;365:689-98.

31. Antibióticos inalados

32. Tobramicina inalada Tobramycin Solution for InhalationReducesSputumPseudomonasaeruginosaDensity in Bronchiectasis Pacientes tratados com tobramicina Semana 6 – ausência de Pseudomonas no escarro em 35% deles Mais efeitos colaterais Função pulmonar semelhante entre os grupos N=37 N=37 Barker et al, AJRCCM, 2000. 162:481-48

33. Tobramicina inalada A Pilot Study of the Safety and Efficacy of Tobramycin Solution for Inhalation in Patients With Severe Bronchiectasis • 41 pacientes • 3 ciclos - 2 semanas com/2 semanas sem • Melhora no escore de gravidade de sintomas (tosse, dispneia, produção de secreção e sibilância) • Melhora na qualidade de vida (SGHQ) • Erradicação (presumida) em 22% dos pacientes • 10 pacientes (25%) interromperam o estudo por efeitos adversos Scheiberg 2005. Chest, 127;1420-

34. Outros antibióticos por via inalatória • Gentamicina • 28 pacientes • 40 mg, 2x/dia • Redução dos marcadores inflamatórios • Redução da hipersecreção • Melhora de alguns parâmetros funcionais (PEF, dessaturação noturna, distância TC6) • Colistina • 18 pacientes • 30 mg/d • Melhorou a taxa de declínio do VEF1 e do CVF • Melhora da qualidade de vida • Sem efeitos colaterais importantes Lin et al, 1997 . AJRCCM 155:2024-2029. Steinfort 2007. Internal Medicine 37:495

35. Fluticasona inalada reduz marcadores inflamatórios em pacientes com bronquectasias • 24 pacientes, estudo duplo cego placebo controlado • 4 semanas, fluticasona inalada • ↓ densidade de leucócitos • ↓ IL-1 ↓ IL-8 ↓ LTB4 • ↓ número de exacerbações • Sem diferenças na espirometria ou efeitos adversos TSANG et al, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 158, 1998, 723-727

36. Corticoesteróides inalados • 86 pacientes (fluticasona 500 mcg 2x/s ou placebo) • Pacientes que receberam CI tiveram melhora no volume de expectoração/dia • Não houve melhora na freqüência de exacerbações, no VEF1, CVF ou escore de purulência do escarro • Pacientes colonizados com Pseudomonas que receberam fluticasona • Redução do volume de expectoração (OR 13.5) • Redução da freqüência das exacerbações (OR 13,3) Tsang et al. Thorax 2005;60:239-243

37. Uso de CI em crianças e adultos com bronquectasias não-FC • Desfechos procurados: • Redução de gravidade e frequência de exacerbações • Redução do declínio da função pulmonar • CI versus placebo ou nada • 6 estudos, 303 pacientes, budesonide 2g/d ou equivalentes • Uso < 6 m ou maior ou igual a 6 m • Não há evidências conclusivas que os CI melhorem a função pulmonar, a qualidade de vida, volume de secreção, ou a taxa de exacerbações Nitin Kapur, Revisão Cochrane Australia, 2009

39. Considerações finais • Embora haja diferenças óbvias quanto aos fatores causais, determinantes genéticos, etc., há muitos pontos em comum entre as bronquectasias de diversas causas. • A presença de bactérias nas vias aéreas é mais comum do que se pensava e possivelmente polimicrobiana. • O impacto da colonização bacteriana ainda não está bem compreendido nem avaliado. • O melhor manejo terapêutico desta situação a fim de prevenir consequências nefastas para o paciente ainda não está estabelecido.

40. Jornada Paulista de Tuberculose “Fernando Augusto Fiuza de Melo”. Dia 4 de maio, no auditório da Associação Paulista de Medicina Informações www.sppt.org.br Promoção e realização SOCIEDADE PAULISTA DE PNEUMOLOGIA E TISIOLOGIA