Glomeruloesclerosis Focal y Segmentaria en el Adulto

1. Glomeruloesclerosis Focal y Segmentaria en el Adulto Carlos Chiurchiu Servicio de Nefrología y Programa de Trasplantes Renales Hospital Privado-Centro Médico de Córdoba Córdoba, Argentina e-mail: cchiurchiu@hospitalprivadosa.com.ar

2. Esclerosis Focal Segmentaria - Es una lesión no un diagnóstico - Fisiopatología: Podocitopatía - Formas primarias dan lugar a secundarias - Grandes avances en la genética - Escasos avances en la terapéutica - Respuesta a esteroides: factor pronóstico

3. Causas de SN: Distribución racial

4. Incidencia de esclerosis: Subestimación con el analisis histopatológico convencional KI 1999 Analisis morfomètrico tridimensional

5. Clasificación Morfológica Consolidación con matriz EC obliterando el lumen capilar (variante perihiliar) Hipercel .endocapilar con oclusión del lumen (25 % del penacho) Lesión segmentaria próxima al origen del túbulo proximal Glomerulo colapsado Hipertrofia-Hiperplasia podocitaria

6. Significación de las Variantes Histológicas JASN 2004 Pacientes que lograron remisión Pacientes que no lograron remisión

7. Significación de las Variantes Histológicas II KI 2006

8. Categorías Etiológicas de la GEFS Formas Idiopáticas (en disminución) Formas Genèticas Sindrómicas (Alport, Fabry, etc.) No sindrómicas (SNF, NPHS2 etc.) Formas Reactivas Postadaptativa (Obesidad, HTA, RVU) Drogas (CyA, Pamidronato, IFN) Infecciones (HIV, Parvo)

9. PATOGENESIS

10. Podocito Célula post-mitótica Altamente especializada Arquitectura única Funciones Permeselectividad Soporte estructural Remodelado de la MB Endocitosis proteica dependen de Slit diafragma Citoesqueleto de actina Medioambiente (MB) Señales bioquímicas

12. Patogénesis de GEFS: Modelos animales Nephrol Dial Transplant (2003)

13. Nephrol Dial Transplant (2003)

14. Nephrol Dial Transplant (2003)

15. Lesiones de GEFS son comunes en Nefropatía IgA Adhesiones: 72% (cohote:126) Adhesiones sin lesiones subyacentes: 41% Inmunohistoquímica: Cambia marcación de componentes podocitarios hacia componentes epiteliales parietales en lesiones mas severas

16. 33 pacientes con recurrencia post Tx Edad: 29 años Altos valores de permeabilidad para albúmina Factor circulante: unión a prot A (50 Kd)

17. Factores Circulantes de Permeabilidad CJASN 2010 - Recurrencia de la proteinuria post-Tx - Respuesta a la plasmaferesis/inmunoabsorción - Inducción de proteinuria con infusión de plasma • - Cardiotrophin-like cytokine-1 (CLC-1): • Disminución expresión nefrina • Niveles > 100 veces en pac con GEFS • Soluble urokinase receptor (suPAR) • Borramiento pies podocitarios

18. FORMAS GENÈTICAS DE GEFS CON EXPRESIÓN EN EL ADULTO

20. PODOCINA Intracitoplasmática Localización exclusiva en la región del slit Direccionamiento de la nefrina Formación del slit-diafragma

21. 9/30 Familias estudiadas con mutaciones Formas primarias de GEFS (91 controles): 3,6%

22. Edad media: 35 años

23. Mutación de NPHS2 R229Q y microalbuminuria en población general RR = 2,77 A.Pereyra. KI 2004; 65: 1026

25. INF2 gen que codifica Formina Proteína reguladora de actina Interacción con nefrina Screening de 54 familias con GSFS Mutaciones: 17% (78 pacientes) Controles: casos esporádicos de GSFS Mutaciones: 1 caso (84 pacientes)

26. - Actinina 4: proteína relacionada con los enlaces cruzados de los filamentos de actina -La actinina mutada se une mas fuertemente a los filamentos -Proteinuria moderada luego de la adolescencia - Lenta progresión a la IRC con GEFS

27. Borramiento parcheado de los pies podocitarios Mutaciones de la actinina 4: 3,5% de GEFS familiar 1% de los esporádicos

28. Enfermedad agresiva Proteinuria masiva (3-4 década) ERCT: 60% Tiempo SN-ERCT: 10 años

29. Canales TRP: mecanosensación, homeostasis iónica, crecimiento celular e ingreso de Ca a la célula Genes mutados: cromosoma 11q21–22 and subsequently identified as the transient receptor potential cation channel, subfamily C, member 6 (TRPC6) gene

30. La activación del receptor muscarínico activa el canal TRPC6 en células neuronales La activación del canal se asocia con la formación de un complejo multiproteico El complejo mantiene estable el canal Participa de este complejo multiproteico la calcineurina

31. - MYH9 codifica cadena 9 de la miosina no muscular (miosina II) • - Miosina II se une a actina (motilidad celular) • MYH9 se expresa en podocitos, cel mesangiales y arteriolas

35. HIVAN 70 veces mas común en negros Evento tardío Mal pronóstico 20% de los homocig (E1) desarrollan HIVAN Forma de GEFS colapsante

36. Podocitos transgénicos: Aumento de proliferación espontánea, perdiendo inhibición de contacto

37. FORMAS REACTIVAS

41. Proteinuria (mean 10.1 g/d; range 1.3 to 26.3 g/d) Renal insufficiency (creatinine 3.0 mg/dl; range 1.3 to 7.8) Three (30%) patient presented with nephrotic syndrome.

42. Respuesta a los esteroides en formas de GEFS del adulto KI 2002

43. Mutations in the NPHS2 gene represent a frequent cause of SRNS, occurring in approximately 20 to 30% of sporadic cases of SRNS

44. El efecto antiproteinúrico de los anticalcineurínicos Mathieson P. N Engl J Med 2008

45. KI 1999 Edad promedio 39 años Caucásicos: 87% Creat: 1,4 mg/dl Proteinuria . 7-8 g/día 26 semanas de Trat. Placebo (n:23) CyA (n: 26) Todos con esteroides CyA: 3,5 mg/Kg/día Niveles: 125-225 ng/dl Reducción del 50% en ClCr: 25% GT y 52% GC (p<0.05)

46. Edad promedio 31 años MDRD: 84 ml/min Proteinuria . 4,7 g/día 26 semanas de Trat. Control (n:17) MMF (n: 16) Todos con esteroides* MMF: 2 g/día *Grupo MMF recibió mitad dosis: 0.5 mg/kg/día

50. Muchas Gracias