Doc.dr.sc. Alena Buretić-Tomljanović, dipl.inž.

1. FARMAKOGENOMIKADUŠEVNIH BOLESTI:SPOL I MENTALNO ZDRAVLJE • Doc.dr.sc. Alena Buretić-Tomljanović, dipl.inž.

2. FARMAKOGENOMIKA Temelji se na pretpostavci da genetičke varijacije između individua pridonose podložnosti za bolest ili utječu na toksičnost ili djelovanje lijekova.

3. FARMAKOGENOMIKA Rabi podatke sekvenciranja humanog genoma radi predviđanja djelovanja lijekova, odabira doze ili radi pronalaska novih terapijskih ciljeva.

4. Simbol gena Bolest ili osobina Literatura HTR2A/C panični poremećaj, shizofrenija, bipolarni poremećaj, ADHD Inada et al.,2003; Inayama et al.,1996; William et al.,1997; Gutierrez et al.,1995; Collier et al.,1997; Quist et al.,2000 SLC6A4 (5-HTT ) depresija, anksioznost Caspi et al.,2003; Kendler et al.,2005; Božina et al.,2006; Hariri and Holmes,2006 COMT,DAT radna memorija Bertolino et al.,2006a,b MAO ovisnost o alhoholu, impulzivnost Contini et al.,2006 ER alfa depresija (žene) Tsai et al.,2003 MDR1 poremećaji rasploženja i depresija Qian et al.,2006 VEZA: GENSKI POLIMORFIZAM - BOLEST ILI ENDOFENOTIP

5. Simbol gena Psihofarmaci Rezultati Literatura HTR2A klozapin proturječni Arrantz et al.,1995; Nothen et al.,1995; Burnet and Harrison,1995 DRD2,DRD3 antipsihotici trend udruženosti Schafetter,2004; Arrantz and de Leon, 2007 SLC6A4 (5-HTT ) SSRI 60 -70% Mrazek,2006; Binder and Holsboer,2006 Bertolino et al.,2004; Weikert et al.,2004 COMT,DAT različiti antipsihotici učinak na radnu memoriju MRD1 olanzapin, antidepresivi različiti Fukui et al.,2007;Chen et al.,2007;Božina et al.,2006; DeLuca et al.,2003 CYP2D6,CYP3A4 risperidon različiti Vandel et al.,2007; Jung et al.,2005; Wang et al.,2007; Kakihara et al.,2005 VEZA: GENSKI POLIMORFIZAM - TERAPIJSKI ODGOVOR

6. KLINIČKA PRIMJENA FARMAKOGENOMIKE ? MNOGI ZNAČAJNI GENETIČKI POLIMORFIZMI JOŠ NISU PRONAĐENI – pretpostavlja se da bi 1500 –2000 gena moglo biti cilj različitih psihofarmaka (receptori, ionski kanali, enzimi koji metaboliziraju neurohormone ...) SLABO POZNAJEMO MEHANIZME DJELOVANJA MNOGIHPSIHOFARMAKA - genetički polimorfizmi, epistaza - međudjelovanja lijekova - fiziološki čimbenici - okolišni čimbenici ETNIČKE RAZLIKE EVALUACIJA ENDOFENOTIPA IZBOR LIJEKOVA PLACEBO...

7. TERAPIJSKI ODGOVOR – UČINAK SPOLA?

8. POSTOJI LI RAZLIKA U TERAPIJSKOM ODGOVORU IZMEĐU SPOLOVA? psihofarmakoterapija danas... ... i sutra MOŽE LI SE SPOL SMATRATI GLAVNOM NASLJEDNOM FARMAKOGENOMSKOM OSOBINOM U ČOVJEKA?

9. Poremećaj ili bolest Muškarci : žene Literatura: Panični poremećaj 1 : 2 Shear et al., 2005 Agorafobija 1 : 2 Shear et al., 2005 Posttraumatski stresni poremećaj 1 : 2 Shear et al., 2005 Unipolarna depresija (nakon puberteta) 1 : 2 Pinsonneault and Sadee, 2003 Prisilno-obuzeti poremećaj M < Ž Shear et al., 2005 Anksiozni poremećaj M < Ž Kessler, 1993 Poremećaji hranjenja (adolescencija) Shear et al., 2005 M < Ž Lynch et al., 2002 Poremećaji ponašanja (djetinjstvo) M > Ž Shear et al., 2005 M > Ž Suicid UČESTALOST PSIHIJATRIJSKIH BOLESTI U ŽENA I MUŠKARACA

10. SHIZOFRENIJA – • POVOLJNIJI SIMPTOMI PREMORBIDNE FAZE U ŽENA • BRŽI TERAPIJSKI ODGOVOR I UPORABA MANJIH DOZA LIJEKOVA U ŽENA • SIMPTOMATSKA EKSPRESIJA RAZLIČITA U SPOLOVA (alogija, zaravnjen afekt, socijalna izolacija, viši stupanj kognitivnih oštećenja u muškaraca, depresija u žena) PREVALENCIJA u svijetu: 1 – 1,5% podjednaka u oba spola DOB NASTUPA BOLESTI: muškarci: 15-25 godina žene: 25-35 godina i > 44 godine DEPRESIJA – • POVOLJNIJI TERAPIJSKI ODGOVOR NA INHIBITORE MONOAMIN OKSIDAZE U ŽENA

11. POREMEĆAJI RASPOLOŽENJA • VEZA S CIKLIČKIM PROMJENAMA RAZINE ESTROGENA U ŽENA AFEKTIVNI I NEUROTSKI SINDROMI • VEZA S INFERTILITETOM U ŽENA ILI HISTEREKTOMIJOM PREDMENSTRUALNA DISFORIJA POSTPARTALNA I DEPRESIJA U PERIMENOPAUZI

12. SHIZOFRENIJA (neliječeni bolesnici u odnosu prema kontroli) • NIŽA RAZINA GONADOTROPINA I TESTOSTERONA DEPRESIJA • HIPOGONADOTROPNI HIPOGONADIZAM (Van Cauter et al., 1991; Gil-Ad et al., 1981) POVEZANOST MENTALNOG ZDRAVLJA ŽENA I MUŠKARACA S RAZINOM CIRKULIRAJUĆIH SPOLNIH HORMONA

13. testosteron se u mozgu aromatizira u estrogen • amigdala • prednji hipotalamus muškarci žene SPOLNE RAZLIKE - REZULTAT UČINAKA SPOLNIH HORMONA TESTOSTERON ESTROGEN • manje količine estrogena stvaraju se u mozgu

14. SPOLNI HORMONI SU KLJUČNI ZA ORGANIZACIJU MOZGA I POJAVU NJEGOVE SPOLNE DIFERENCIJACIJE U KRITIČNOM DIJELU PRENATALNOG RAZVOJA ESTROGEN ČIMBENICI OKOLIŠA SPOLNA DIFERENCIJACIJA MOZGA GENETIČKI POLIMORFIZMI

15. TESTOSTERON aromataza ESTROGEN estrogenski receptori MOZAK (maskulinizacija) PRENATALNI RAZVOJ MOZGA (model u glodavaca) SPOLNA DIFERENCIJACIJA (muški spol) • moguća uloga androgenog receptora

16. ESTROGEN alfa fetoprotein ESTROGEN estrogenski receptori MOZAK (feminizacija) PRENATALNI RAZVOJ MOZGA (model u glodavaca) SPOLNA DIFERENCIJACIJA (ženski spol)

17. SPOLNI HORMONI TIJEKOM PRENATALNOG DOBA PROMOVIRAJU, A TIJEKOM ŽIVOTA ODRŽAVAJU SPOLNU DIFERENCIJACIJU MOZGA

18. SPOLNA DIFERENCIJACIJA MOZGA REZULTIRA STRUKTURNIM I FUNKCIONALNIM RAZLIKAMA

19. SPOLNI DIMORFIZAM MOZGA Značajka Spolni dimorfizam Literatura: Volumen mozga M> Ž Filipek et al., 1994 Volumen bijele tvari M > Ž Gur et al., 1999 Amigdala M > Ž Geidd et al., 1996 Hipotalamus M > Ž Schwab and Fliers,1985 Paracingularna vijuga M > Ž Paus et al., 1996 Medijalni frontalni korteks M > Ž Kessler, 1993 Volumen sive tvari M < Ž Gur et al., 1999 Hipokampus Filipek et al., 1994 M < Ž Paus et al., 1996 Prednja cingularna vijuga M < Ž Shear et al., 2005 M< Ž Orbitofrontalni korteks

20. FUNKCIONALNE RAZLIKE MOZGA MUŠKARACA I ŽENA (Swaab, 2004; Ishunina 2005, 2006) • prisutne već od djetinjstva (igre, crtanje, ponašanje) KOGNITIVNE SPOSOBNOSTI: • muškarci su bolji u prostornoj analizi, matematičkom razmišljanju • motoričkim vještinama • žene u percepciji, spacijalnoj memoriji, verbalnim vještinama REAKCIJE NA NEGATIVNE AFEKTIVNE UTJECAJE(engl. stress response): • spolno-specifična lateralnost(različita stimulacija pojedinih struktura u lijevoj i desnoj hemisferi mozga u spolova)

21. LIMBIČKI SUSTAV LIMBIČKA DISFUNKCIJA NEUROENDOKRINA FUNKCIJA NEUROENDOKRINA DISFUNKCIJA (Goldstein, 2004,2006) (Herzog, 2002) emocije, svijest, kognitivne sposobnosti (memorija), apetit, spolni nagon... SPOLNI DIMORFIZAM NEOPHODAN JE ZA NORMALNU FUNKCIJU LIMBIČKOG SUSTAVA • sadrži spolno-specifično raspoređene STEROIDNE RECEPTORE UČINAK SPOLNIH HORMONA • limbički sustav uključen je u dopaminergički, adrenergički, serotonergički, kolinergički, GABAergički i prijenos glutamatom

22. HIPOTALAMUS LIMBIČKI SUSTAV - CRH PREDNJI REŽANJ HIPOFIZE ESTROGEN ACTH Ovaries KORA NADBUBREŽNE ŽLIJEZDE KORTIZOL Estrogen CILJNA TKIVA HHA os CRH – čimbenik oslobađanja kortikotropina ACTH – adenokortikotropni hormon POVEZANOST HHA i HHG osi MEHANIZAM NEGATIVNE POVRATNE SPREGE

23. stres, povećanje razine cirkulirajućih spolnih hormona u pubertetu ADEKVATAN ODGOVOR MOZGA NA METABOLIZAM I VEZANJE STEROIDNIH HORMONA SPOLNA DIFERENCIJACIJA MOZGA (limbički sustav) djelovanje spolnih hormona i genetičkih faktora tijekom kritičnog perioda prenatalnog razvoja NORMALNA NEUROENDOKRINA ULOGA (HHA i HHG osi)

24. NEUROENDOKRINA DISFUNKCIJA (HHA i HHG osi) (predstavlja dio podložnosti za bolest) stres, povećanje razine cirkulirajućih spolnih hormona u pubertetu NEADEKVATAN ODGOVOR MOZGA NA METABOLIZAM I VEZANJE STEROIDNIH HORMONA SHIZOFRENIJA, DEPRESIJA,... ABNORMALNA SPOLNA DIFERENCIJACIJA MOZGA (limbička disfunkcija) djelovanje štetnih čimbenika iz okoline, gena, neadekvatne prenatalne razine steroida (Goldstein and Walder, 2006)

25. NIŽA RAZINA ESTROGENA - etiologija nije poznata NARUŠENA SPOLNA DIFERENCIJACIJA MOZGA – zahvaćeni dijelovi korteksa, ali različito u spolova (Goldstein, 2005) DUGOTRAJNA POVIŠENA RAZINA KORTIZOLA– disfunkcija i smrt neurona, povišena osjetljivost na stres (Goldstein et al., 2002) POVIŠENA RAZINA KORTIZOLA– u shizotipnim poremećajima osobnosti razina estrogena klinički simptomi (Walker, 2005) (Walder, 2000) DEFICITI KORTIZOLA – prethode prvoj pojavi simptoma i dio su vulnerabilnosti za bolest razina estrogena kognitivne funkcije (Walker and Diforio, 1997) LIMBIČKA DISFUNKCIJA – KLJUČ ZA SHIZOFRENIJU? ABNORMALNOSTI HHA I HHG OSI PREDSTAVLJAJU DIO PODLOŽNOSTI I ENDOFENOTIPA SHIZOFRENIJE

26. pozitivnaregulacija u prefrontalnom korteksu negativnaregulacija u prefrontalnom korteksu acetilkolin serotonin dopamin noradrenalin ESTROGEN ESTROGEN MODULIRA SVE NEUROTRANSMITERSKE SUSTAVE GLAVNI KOMUNIKACIJSKI SUSTAV U MOZGU Taber, 2001; Scharfman and MacLusky, 2006

27. ER ER hsp90 hsp90 NEUROPROTEKTIVNI UČINAK ESTROGENA (djelovanje putem BDNF-a) TRICIKLIČKI ANTIDEPRESIVI ESTROGEN E2 cAMP E2 PKA E2 BDNF BDNF CREB BDNF gen ERE BDNF gen Estrogen Responsive Element djelovanje putem sekundarnih glasnika izravno djelovanje

28. ESTROGEN MODULIRA SINAPTOGENEZU(NEUROPLASTIČNOST) KULTIVIRANI NEURONI HIPOKAMPUSA Taber et al., 2001 0,1µg/ml E2, 48 sati Estrogen (putem neurotrofina i ER-a) smanjuje aktivnost inhibicijskih GABAergičkih interneurona u hipokampusu, rezultat je povišena ekscitabilnost piramidnih neurona i promocija novih dendrita i sinapsi

29. ER ERα • jednaka distribucija u spolova • različitadistribucija u spolova MASKULINIZACIJA MOZGA, DIFERENCIJACIJA NEURONA, NEUROPROTEKTIVNI UČINAK, ANTIUPALNI UČINCI ESTROGENA, NEUROENDOKRINA FUNKCIJA DEFEMINIZACIJA MOZGA, PROMOCIJA NEUROGENEZE (pamćenje, kognitivne sposobnosti) (Vegeto et al., 2003; Mérot et al., 2005) (Kudwa et al., 2005; Zhao and Diaz Brinton, 2006) ESTROGEN MODULIRA GENSKU EKSPRESIJU PUTEM ESTROGENSKIH RECEPTORA (iz superobitelji jezgrinih transkripcijskih čimbenika)

30. ER ERα ERα ER ERα ER ER ESTROGENSKI RECEPTORI VEĆINOM SU RASPOREĐENI U LIMBIČKOM PODRUČJU

31. STEROIDNI HORMONI I FARMAKOGENOMSKA ISTRAŽIVANJA • polimorfizmi u CRHR1 genu za čimbenik oslobađanja kortikotropina (CRH) i drugim genima koji reguliraju HHA os utjecaj na terapiju antidepresivima Licinio et al., 2004 • povezanost ekspresije ERu hipokampusu Walf and Frye,2007 antidepresivni učinak estrogena učinkoviti u održavanju kognitivnih funkcija i sprečavanju neurodegeneracije • ERselektivni fitoestrogeni Zhao and Diaz Brinton, 2006

32. SPOL JE NEZAOBILAZAN ČIMBENIK U FARMAKOGENOMSKIM ISTRAŽIVANJIMA HVALA NA PAŽNJI!