LEUCEMIE

1. LEUCEMIE Leucemia: sotto questo nome rientrano tutti i tumori dei globuli bianchi (leucociti), che sono una delle popolazioni di cellule circolanti nel sangue. Data la loro origine questi tumori non sono solidi, cioè non sono caratterizzati dalla presenza di una massa tumorale, ma dalla proliferazione incontrollata di queste cellule che invadono tessuti e organi. • Nel sangue umano esistono tre diversi gruppi di globuli bianchi (linfociti, granulociti e monociti), quindi sono possibili tre diversi tipi di leucemia: • leucemia linfoide (coinvolge la produzione di linfociti) • leucemia mieloide (coinvolge la produzione di granulociti) • leucemia monocitica (che coinvolge la produzione di monociti) La leucemia si divide inoltre sulla base del decorso clinico in leucemia acuta (con una evoluzione rapida) e leucemia cronica.

2. LEUCEMIA ACUTA LINFOBLASTICA Malattia linfoproliferativa originata da un primitivo disordine dell’emopoiesi che si manifesta con una produzione rapida ed incontrollata di precursori della linea linfoide. Epidemiologia: • 28-36 nuovi casi/anno/1.000.000 di soggetti di età < 15 anni (350-400 nuovi casi/anno in Italia) • picco d’incidenza: 3-5 anni • 75-80% delle leucemie dell’età pediatrica • eziologia sconosciuta, anche se vengono chiamati in causa fattori predisponenti di natura genetica, virale, immunologica ed ambientale. Principali dati clinici: Anoressia, astenia, pallore cutaneo, febbre, petecchie, dolori osteoarticolari, epatosplenomegalia, linfoadenomegalia.

3. LEUCEMIA ACUTA LINFOBLASTICA Classificazione morfologica secondo il gruppo FAB L1 Linfoblasti con scarso citoplasma e nucleoli poco rappresentati (85% dei pazienti con LLA). L2 Linfoblasti generalmente più grandi, anche se di grandezza variabile con citoplasma e nucleoli più grandi (14% dei pazienti con LLA). L3 Linfoblasti grandi, omogenei, notevolmente basofili, abbondanti, con citoplasma vacuolato e nucleoli vescicolari. Caratteristiche identiche a quelle delle cellule di Burkitt (1% dei pazienti con LLA).

4. LEUCEMIA ACUTA LINFOBLASTICA DIAGNOSI Esame sangue periferico Aspirato midollare 25-90% di cellule blastiche • anemia normocromica normocitica • piastrinopenia • globuli bianchi , raramente  • linfociti atipici (linfoblasti) • caratterizzazione citochimica: PAS +, perossidasi -, sudan -, Esterasi -, Fosfatasi Acida + • caratterizzazione citomorfologica (sec FAB): L1, L2, L3 • fenotipo immunologico: • B (pre-preB, preB, B matura, Common Acute Lymphoblastic Leukemia Antigen - CALLA) • T (pre-T. T intermedia, T matura) • Citogenetica (traslocazione): t(9;22), t(4;11), t(12;21), t(1;19) • studio molecolare

5. LLA - TRATTAMENTO Il cardine della cura è la chemioterapia, sia nei bambini sia negli adulti. Questa è somministrata per via endovenosa, eventualmente attraverso un catetere venoso centrale. Alcuni farmaci possono essere somministrati per os o per via intramuscolare. • La chemioterapia viene somministrata in tre-quattro fasi: • Induzione della remissione • Terapia post remissione (a volte suddivisa in fase di consolidamento e fase di intensificazione della remissione) • Terapia di mantenimento

6. LLA - TRATTAMENTO • Con la TERAPIA DI INDUZIONE si cerca di ottenere la remissione completa, ottenibile nel 90-95% dei casi delle leucemia linfoblastica acuta dei bambini, di meno negli adulti. • Per REMISSIONE COMPLETA si intende il ripristino delle condizioni normali nel midollo e nel sangue periferico: meno del 5% di blasti nel sangue periferico ed assenza di anemia, piastrinopenia, leucocitosi e/o leucopenia. Ottenere la remissione completa rappresenta indubbiamente il primo, fondamentale, importante passo verso la guarigione definitiva. Tuttavia non abbiamo oggi a disposizione un mezzo sicuro che ci consenta di stabilire se dopo questa prima fase di terapia siano state distrutte tutte le cellule leucemiche. È per questo motivo che si esegue sempre la terapia post remissione con la speranza che, continuando la terapia, si riesca ad eliminare anche l’ultima cellula eventualmente rimasta. • La TERAPIA DI MANTENIMENTO consiste nella continuazione della terapia per un periodo di circa due-tre anni dopo l’ottenimento della remissione completa e ha lo scopo di mantenere la remissione eliminando eventuali cellule rimaste. • Il 70-75% dei bambini con leucemia linfoblastica acuta che ottengono la remissione completa sono lungo sopravviventi e possono essere considerati guariti definitivamente (malattia residua minima!!). Le percentuali sono inferiori negli adulti.

7. LLA - TRATTAMENTO I farmaci più utilizzati per indurre la remissione sono: la vincristina, i cortisonici, la daunorubicina e la L-asparaginasi. Nella fase postremissione è probabile che vengano usati altri farmaci come l’etoposide, la citarabina. Nella fase di mantenimento sono utilizzati in genere il methotrexate e la 6-mercaptopurina, che possono essere somministrati per os. • COMPLICANZE DELLA TERAPIA • SINDROME DELLA LISI TUMORALE: è legata ad uno squilibrio metabolico dovuto alla rapida lisi delle cellule leucemiche con rilascio di fosfato, acido urico e di potassio ad una velocità che eccede la clearance renale →iperkalemia, iperfosfatemia, ipocalcemia (ipoparatiroidismo!!) ed iperuricemia. • MIELOSOPPRESSIONE: espone il bambino al rischio di infezioni soprattutto da parte di Stafilococchi, Gram negativi, virus e funghi. E’ consigliabile terapia antibiotica a largo spettro. • EFFETTI COLLATERALI A LUNGO TERMINE DI NATURA NEUROTOSSICA LEGATI ALLA RADIOTERAPIA:diminuzione QI, atassia, convulsioni e disfunzione intellettiva.

8. LEUCEMIA ACUTA MIELOBLASTICA Gruppo di sindromi mieloproliferative acute caratterizzate da un deficit delle capacità differenziative e maturative della cellula staminale mieloide. Epidemiologia: • 5 -10 nuovi casi/anno/1.000.000 di soggetti di età < 15 anni • 15% delle leucemie acute dell’età pediatrica • Eziologia sconosciuta. Forme secondarie a trattamento chemio e/o radioterapico per altre neoplasie Principali dati clinici: Anoressia, astenia, pallore cutaneo, febbre, perdita di peso, epatosplenomegalia, emorragie cutanee e mucose, linfoadenomegalia, ipertrofia gengivale (folati!!).

10. LEUCEMIA ACUTA MIELOBLASTICA DIAGNOSI Aspirato midollare 30-90% di cellule blastiche Esame sangue periferico • anemia normocromica normocitica • piastrinopenia • globuli bianchi ,  o normali • presenza di blasti e granulociti senza precursori intermedi (hiatus leucemico) • caratterizzazione citochimica: perossidasi +, PAS+, alfa-naftil-acetato-esterasi +, N-ASD-cloroacetato-esterasi +, sudan nero + • caratterizzazione citomorfologica (sec. FAB): M1, M2, M3, M4, M5, M6, M7, M0 • caratterizzazione immunologica • caratterizzazione molecolare • caratterizzazione citogenetica:

11. LINFOMI NON HODGKIN (LNH) Gruppo eterogeneo di neoplasie che originano dalla degenerazione maligna di cellule appartenenti a linee diverse del sistema immunitario. Epidemiologia: • 3-4 nuovi casi/anno/1.000.000 di soggetti di età < 15 anni • picco d’incidenza: 7 – 11 anni • M/F = 3:1 • eziologia sconosciuta

12. LINFOMI NON HODGKIN (LNH) PRINCIPALI DATI CLINICI • Interessamento mediastinico • Tosse, febbricola, dispnea ingravescente, versamento pleurico, sindrome della vena cava superiore (compressione!!). • Interessamento addominale • Dolori addominali, vomito, massa addominale, quadro di addome acuto. • Interessamento linfonodale • Linfoadenopatia laterocervicale, più raramente ascellare o inguinale.

13. Diagnosi: Anatomia patologica: Stadiazione: LINFOMI NON HODGKIN (LNH) • istologica • aspirato midollare • esame citologico (versamento pleurico o ascitico) Linfomi maligni ad alto grado di malignità secondo la class. REAL: linfoma maligno (a grandi cellule, immunoblastico, plasmocitoide, a cellule chiare, polimorfo, con componente a cellule epitelioidi); linfoma maligno linfoblastico (a cellule convolute, a cellule non convolute); linfoma maligno a piccole cellule non clivate (linfoma di Burkitt, con aree follicolari) Fenotipo immunologico: T, B, nonT nonB Clinico-strumentale; chirurgica solo in caso di LNH addominale; classificazione in stadi secondo Murphy (I-IV)

14. MALATTIA DI HODGKIN Processo neoplastico di verosimile origine linfoide o monocito-macrofagica contrassegnato da un tipico marker citologico: la cellula di Reed-Sternberg. Epidemiologia: • 5 - 6 nuovi casi/anno/1.000.000 di soggetti di età < 15 anni • picco d’incidenza: seconda decade • M/F = 2.3:1 • eziologia sconosciuta Principali dati clinici: Linfoadenomegalia laterocervicale e/o sopraclaveare. I linfonodi coinvolti sono gommosi, non dolenti, isolati o raggruppati o circondati da linfonodi normalmente reattivi. Segni sistemici: febbre, sudorazione notturna, calo ponderale.

15. STAGING DEI LINFOMI DI HODGKIN STADIO I: Coinvolgimento di una singola regione linfonodale o di una singola sede extralinfatica. STADIO II: Coinvolgimento di 2 o più regioni linfonodali nello stesso lato del diaframma oppure coinvolgimento di una sede extralinfatica ed una o più regioni linfonodali sullo stesso lato del diaframma. STADIO III: Coinvolgimento di regioni linfonodali in entrambi i lati del diaframma con possibile coinvolgimento localizzato di un organo o di una sede extralinfatica e/o coinvolgimento della milza. STADIO IV: Coinvolgimento disseminato di uno o più organi o tessuti extralinfatici con o senza ingrossamentolinfonodale..

16. TUMORI del S.N.C. Gruppo eterogeneo di neoplasie maligne per sede e tipo istologico. Epidemiologia: • 23 - 30 nuovi casi/anno/1.000.000 di soggetti di età < 15 anni • 21% di tutte le neoplasie dell’età pediatrica • Picco d’incidenza: 5 – 10 anni • eziologia sconosciuta Principali dati clinici: Segni di ipertensione endocranica Cefalea, vomito a getto, papilledema, strabismo, diplopia; nei pz < 2 anni: accresciuta irritabilità,  circonferenza cranica, allargamento e tensione della fontanella, stasi delle vene del cuoio capelluto, occhi a “sole calante”.

17. TUMORI del S.N.C. Principali segni clinici: • T. cervelletto e IV ventricolo • Astenia, asinergia, nistagmo, ipotonia muscolare, torcicollo o rigidità nucale • T. del tronco cerebrale • Paralisi progressive multiple e bilaterali a carico dei nervi cranici, atassia • T. emisferi e ventricoli laterali • Paresi, episodi comizali • T. sellari, parasellari o soprasellari • Ritardo di crescita (o pubertà ritardata e obesità), progressiva perdita del visus, diabete insipido

18. TUMORI del S.N.C. Diagnosi: Istologica: prelievo bioptico mediante stereotassi della sede interessata, quando possibile Strumentale: TAC, RMN, angiografia Anatomia patologica: T. sopratentoriali: gliomi, craniofaringiomi, ependimomi, adenomi, pinealomi, gliomi ottici T. sottotentoriali: medulloblastomi, astrocitomi cerebellari, ependimomi, gliomi, peduncoli cerebrali

19. NEUROBLASTOMA Neoplasia maligna ad insorgenza dalle cellule della cresta neurale Epidemiologia: • 6.5 – 10.1 nuovi casi/anno/1.000.000 di soggetti di età < 15 anni • picco d’incidenza: 0 – 2 anni • M/F = 1.2:1 • eziologia sconosciuta

20. NEUROBLASTOMA Principali dati clinici • Localizzazione addominale • Vaghi dolori addominali, anoressia, vomito, massa palpabile nei quadranti laterali dell’addome o in regione alto costale, abitualmente oltrepassante la linea mediana. • Localizzazione intratoracica • Tosse, dispnea, disfagia, segni compressivi a carico del midollo spinale. • Segni sistemici • Dolore osteo-articolari, astenia, perdita di peso, pallore, febbre ricorrente.

21. NEUROBLASTOMA Diagnosi: • istologica • aspirato midollare e/o biopsia ossea •  VMA (acido vanil mandelico), HVA (acido omovanillico) Neuroblastoma, ganglioneuroblastoma, ganglioneuroma, feocromocitoma Anatomia patologica: Stadiazione: Chirurgica e clinico-strumentale Classificazione in stadi sec. INSS (I-IVs) o in gruppi sec. AIEOP (I-V)

22. TUMORE DI WILMS Neoplasia maligna di tipo embrionario Epidemiologia: • 5.5 – 7.1 nuovi casi/anno/1.000.000 di soggetti di età < 15 anni • 5-10% di tutti i tumori solidi dell’età pediatrica • picco d’incidenza: 1-5 anni • M/F = 0.9:2 • alterazioni gene WT1 (banda 11p13) situato sul braccio corto del cromosoma 11 • forma ereditaria (15-20%), bilaterale o multifocale, spesso associata ad altre anomalie congenite (aniridia, emi-ipertrofia corporea, anomalie del tratto genito-urinario) • forma sporadica

23. TUMORE DI WILMS Principali dati clinici: Fortuito riscontro di “massa addominale” non oltrepassante la linea mediana, macroematuria, ipertensione, stipsi, anoressia, febbre, vaghi dolori addominali. Diagnosi: istologica Anatomia patologica: anaplastico, sarcomatoso Chirurgica e anatomo.patologica basata sul grado di estensione macro o microscopica del tumore (stadio I-V sec. NWTS) Stadiazione:

24. SARCOMA DI EWING Tumore maligno primitivo dell’osso, caratterizzato da tessuto d’aspetto istologico uniforme rappresentato da cellule piccole e rotonde con scarso citoplasma. La famiglia dei tumori di Ewing comprende: il tumore di Ewing dell’osso (ETB), il tumore di Ewing extraosseo (EOE), il tumore primitivo neuroectodermico (PNET) ed il tumore di Askin (PNET della parete toracica). Epidemiologia: • 1.7 – 2.1 nuovi casi/anno/1.000.000 di soggetti di età < 20 anni • picco d’incidenza: 11-15 anni • maggiore frequenza nel sesso maschile • 4% dei tumori maligni dell’infanzia ed il 10-15% di tutti i tumori ossei dell’età pediatrica

25. SARCOMA DI EWING Principali dati clinici: Febbre, dolore, tumefazione a carico del segmento osseo colpito, e dei tessuti molli circostanti; esordiscono tipicamente a carico della pelvi, degli arti, delle regioni paraspinali della parete toracica e metastatizzano alle ossa, al midollo osseo e ai polmoni. Diagnosi: • radiologica • istologica Anatomia patologica: quadro privo di caratteristiche peculiari

26. RABDOMIOSARCOMA Neoplasia maligna ad insorgenza dalle cellule del muscolo scheletrico che rappresenta circa il 50% dei sarcomi dei tessuti molli del bambino. Epidemiologia: • 3.7 – 5 nuovi casi/anno/1.000.000 di soggetti di età < 20 anni • picco d’incidenza: 2-5 anni • M/F = 1.4:1 • eziologia sconosciuta • Rare forme ereditarie associate a mutazioni del oncogene soppressore p53 (Sindrome di Li-Fraumeni)

27. RABDOMIOSARCOMA Principali dati clinici: • Testa e collo • Disfonia, disfagia, tumefazione a carico dei tessuti molli, sinusite, epistassi, esoftalmo. • Tronco ed estremità • Massa palpabile, sintomatologia compressiva a carico del midollo spinale. • Tratto genito-urinario • Disturbi minzionali, ematuria, sanguinamento vaginale. Diagnosi: istologica

28. RABDOMIOSARCOMA Anatomia patologica: IRSG suddivide i pazienti in basso, intermedio ed alto rischio combinando il gruppo clinico di appartenenza (I-IV) e stadiazione. Stadiazione:

29. OSTEOSARCOMA Neoplasia primitiva dell’osso, caratterizzato dalla formazione diretta di osso o di tessuto osteoide da parte di cellule tumorali. Epidemiologia: • 4– 6 nuovi casi/anno/1.000.000 di soggetti di età < 15 anni • 5% dei tumori solidi dell’età pediatrica • massima incidenza 15 anni (M), 14 anni (F) • eziologia sconosciuta; predisposizione genetica a sviluppare la malattia soprattutto nei pazienti affetti da retinoblastoma ereditario (gene RB1 individuato a livello del locus q14 del cromosoma 13 la cui assenza in entrambi gli alleli predispone ad entrambe le patologie).

30. OSTEOSARCOMA Principali dati clinici: Dolore e tumefazione a livello del segmento osseo colpito: femore, tibia, omero, mandibola, mascella, fibula. Polmone: sede elettiva di metastasi Diagnosi: • radiologica (TAC, RMN, Scintigrafia con TC99m MDP) • istologica: osteoblastico, condroblastico, fibroblastico, parostale, priostiale Stadiazione: Localizzato: estensione limitata all’osso di origine + metastasi nello stesso osso (prognosi peggiore) Metastatico: presenza di metastasi al polmone o ad altri segmenti ossei, o sedi extra-ossee