1 / 35

Apixaban: Farmakologický profil

Apixaban: Farmakologický profil. M.Táborský XX. Výroční sjezd ČKS Brno, 16.5.2012. Phe 174. Cys 220 Cys 191. Gly 216. S4. Arg 143. Trp 215. S1. Gln 192. Tyr 99. APIXABAN. Antikoagulans ze skupiny xabanů. X-ray Crystal ová stru k tu ra. Apixaban Mechanismus účinku. perorální

aleron
Download Presentation

Apixaban: Farmakologický profil

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Apixaban: Farmakologický profil M.TáborskýXX. Výroční sjezd ČKSBrno, 16.5.2012

  2. Phe 174 Cys 220 Cys 191 Gly 216 S4 Arg 143 Trp 215 S1 Gln 192 Tyr 99 APIXABAN • Antikoagulans ze skupiny xabanů X-ray Crystalová struktura

  3. ApixabanMechanismus účinku • perorální • přímý (působení bez nutnosti konverze na aktivní metabolit) • vysoce selektivní inhibitor aktivovaného faktoru Xa koagulační kaskády • Váže se přímo na aktivní místo faktoru Xa a spouští antikoagulační a antitrombotický efekt poklesem přeměny protrombinu na thrombin, a tím omezuje aktivitu trombinu1,2 • Na rozdíl od nepřímých inhibitorů Xa, apixaban nevyžaduje ke své aktivitě přítomnost antitrombinu3 • Eriksson BI, Quinlan DJ, Weitz Jl. Comparative pharmacodynamics and pharmacokinetics of oral direct thrombin and factor Xa inhibitors in development. ClinPharmacokinet. 2009;48:1-22. • Turpie AGG. ArteriosclerThrombVasc Biol. 2007;27:1238-1247. • Ansell J. J ThrombHaemost. 2007;5(suppl1):60-64.

  4. Vnější cesta Xll Vnitřní cesta Hemostázu zpravidla iniciuje relativně malé množství tkáňového faktoru TF uvolněného z buněčných membrán různých buněk. K tomu dochází zejména při poškození subendoteliálních vrstev cévní stěny. Toto vede k iniciaci faktoru X. Xl Aktivací faktoru XII se iniciuje vnitřní cesta koagulační kaskády, která vede k aktivaci faktoru Xa lX TF VII Xa II Společná cesta Faktor II, protrombin je přeměněn na IIa (trombin) působením faktoru Xa. Thrombin štěpí fibrinogen (faktor I) na fibrin (faktor Ia). I Přehled koagulační kaskády VIIIa Va fX- klíčová pozice v koagulační kaskádě APIXABAN přímý inhibitor fXa Fibrinová zátka Převzato z Ansell J. J Thromb Haemost. 2007;5(suppl1):60-64. Guyton AC, Hall JE. Hemostasis and blood coagulation. In: Textbook of Medical Physiology. 10th ed. Philadelphia, PA: WB Saunders Co; 2000:419-429. Moake JL. Hemostasis. In: Porter RS, Kaplan JL, Homeier BP, eds. The Merck Manual Online

  5. Indikace • Prevence žilních tromboembolických příhod u dospělých pacientů, kteří podstoupili elektivní náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu. • Eliquis SPC 2011

  6. O N H2N N N O O O N Apixaban: selektivně inhibuje fXa • vysoce selektivní inhibice fXa • biologická dostupnost: ≈ 50% • rychlá absorpce (Tmax 3 - 4h) • žádná interakce s jídlem • half-life: T1/2 ≈ 12 h • není to prodrug a nemá aktivní metabolity • dosud nebyla pozorovaná žádná orgánová toxicita a hepatotoxicita • 27% látky je vylučováno ledvinami Pinto DJ et al. J Med Chem. 2007;50:5339-5356. He K et al. Poster presented at: 48th Annual Meeting of the American Society of Hematology; December 2006; Orlando, FL. Poster 38-I. Frost C et al. Poster presented at: 21st Congress of the International Society of Thrombosis and Haemostasis; July 2007; Geneva, Switzerland. Lassen MR et al. J Thromb Haemost. 2007;5:2368-2375.

  7. Apixaban přímo inhibuje faktor Xa Apixaban může neutralizovat fXa bez ohledu na to, zda je vázán ve sraženině nebo k prothrombináze (na rozdíl od heparinové antikoagulačí terapie) Apixaban fXa Fibrinovásraženina fXa Prothrombin Turpie AGG. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007;27:1238-1247. Ansell J. J Thromb Haemost. 2007;5(suppl1):60-64.

  8. Porovnání nových orálních antitrombotik aRegimen depends on the indication. • Eliquis SPC 2011, Rivaroxaban SPC 2011, Dabigatran SPC 2011.

  9. Eliminace žlučí Metabolizováno játry (cca 25%) Vylučování ledvinami Střevní exkrece Pouze 27% apixabanu je vylučováno ledvinami  • Eliquis SPC 2011

  10. Apixaban SPC doporučení na základě farmakokinetiky

  11. Lékové interakce vybraných antikoagulancií 1. EliquisTMSPC 2011. 2. RivaroxabanSPC 2011. 3. Dabigatran SPC 2011.

  12. Lékové interakce apixabanu Nedoporučuje se používat současně s: • silnými inhibitory CYP3A4 and P-gp – azolová antimykotika(ketoconazole, itraconazole, voriconazole and posaconazole) and HIV protease inhibitors (ritonavir) Používat s opatrností současně s: • silnými induktory CYP3A4 and P-gp, rifampicin, phenytoin, carbamazepine • NSAIDS (aspirin) NEDOPORUČUJE SE S OPATRNOSTÍ EliquisSPC 2011

  13. Dávkování:2x denně 2,5mg PROČ?

  14. Studie APROPOSApixaban studie fáze 2 pro prevenci VTE po elektivní náhradě kolenního kloubu Apix 2.5 mg 2x n=153 Populacepacientů • Věk 18 let • Plánovaná operace kolene Apix 5 mg 1x n=157 N=1,238 R Apix 5 mg 2x n=157 Apix 10 mg 1x n=156 Apix 10 mg 2x n=154 Apix 20 mg 1x n=156 Primární cíl • Kompozita žilních tromboembolických příhod (potvrzena venografií) a všechny příčiny úmrtí během léčby Primární bezpečnostní cíl • Závažné krvácení Enox 30 mg 2x n=152 Warfarin INR 1.8- 3.0 n=153 Doba profylaxe 10-14 dní po operaci APROPOS=Apixaban PROphylaxis in Patients undergoing tOtal knee replacement Surgery. Lassen MR et al. J Thromb Haemost. 2007;5:2368-2375.

  15. Výběr režimu dávkování 2x denně u všech studovaných indikací je založeno na jasných faktech: maximalizovat účinnost bez zvýšení rizika krvácení VTE a smrt z jakékoliv příčiny krvácení 40 35 Apixaban OD 30 Apixaban BD Enoxaparin 30 mg BD 25 Warfarin INR 2–3 Incidence (%) 20 15 10 5 0 OD BD OD BD OD BD Enox Warf OD BD OD BD OD BD Enox Warf Denní dávka (mg) 5 2.5 10 5 20 10 5 2.5 10 5 20 10 Apixaban 2x denně 2,5mg lepší profil účinnosti a bezpečnosti než 5mg 1x denně Enox=Enoxaparin; Warf=Warfarin.Error bars show 95% CIs Lassen et al. J Thromb Haemost. 2007;5:2368-75

  16. Na základě matematického modelu expozice vs. efektivita léčby prokázal apixaban v dávkování 2x denně 2,5mg lepší profil účinnosti a bezpečnosti než 5mg 1x denně Účinnost Bezpečnost 30 100 2x denně 25 95 1x denně 90 20 1x denně Pacientibeztromboembolie (%) Pacienti bezkrvácivých příhod(%) 85 15 2x denně 80 10 75 5 70 0 0 5000 10 000 15 000 0 5000 10 000 15 000 AUCss (ng*h/mL) AUCss (ng*h/mL) Rozsah expozice (2.5th–97.5thpercentil) for 2.5 mg 2x denně Feng Y et al. Poster presented at: 21st Congress of ISTH; July 2007;Geneva, Switzerland. Poster P-M-663

  17. Apixaban v dávkování 2,5mg 2x denně poukázal na stabilnější koncentraci v plazmě ve srovnání s 5mg 1x denně během 24 hod. Predikovaný medián koncentrace apixabanu v plazmě během 24 h v závislosti na čase od první dávky. 5 mg 1x denně 2,5mg 2x denně 150 1x denně 100 Koncentrace apixabanu (ng/mL) 2x denně 50 0 168 180 192 Čas po první dávce (h) Převzato z Leil et al. Clin Pharmacol Ther 2010;88:375-82

  18. Monitorování

  19. Komerční testy PT/INR nejsou příliš vhodné pro stanovení hladiny inhibitorů fXa • komerční testy PT/INR jsou variabilní a nekonsistentní a proto nevhodné pro stanovení hladiny inhibitorů F Xa • byla provedena studie s použitím 500 vzorků, ale měření neprokázalo dobrou korelaci mezi INR hodnotou a koncentrací apixabanu v plasmě • tyto testy se proto nedoporučují 1.6 1.5 1.4 1.3 INR 1.2 1.1 1.0 0.9 0 100 200 300 400 500 Koncentrace Apixabanu v plasmě (ng/mL) r2=0.3347 Převzato z Wang et al. Presented at WCCPT 2008; Poster T2TH071

  20. Anti-factor Xa test prokazuje přímou lineární korelaci mezi koncentrací apixabanu v plazmě a hodnotami anti-Xa • Anti-faktor Xa chromogenic assay (Diagnostica Stago Rotachrom® Heparin) je vhodný pro stanovení koncentrace apixabanu v plazmě. Rotachrom anti-factor Xa 450 400 350 300 250 Anti-fXa (apixaban unit)(ng/mL) 200 150 100 50 0 0 100 200 300 400 500 Koncentrace Apixabanu v plazmě(ng/mL) Převzato z Barrett et al. Thromb Haemost 2010;104:1263-71

  21. Jak zvládnout pacienty s krvácením ?

  22. neexistuje žádné antidotum • předávkování apixabanem může mít za následek zvýšené riziko krvácení • je možno zvážit podání aktivního uhlí až do 3 hodin po užití apixabanu • v kontrolovaných klinických studiích, perorální podávaní apixabanu zdravým dobrovolníkům v dávkách až 10krát vyšších než denní doporučená dávka nemělo klinicky významné nežádoucí účinky • Doporučení v případě krvácivých komplikací: • Přerušit léčbu • Vyšetřit zdroj krvácení • Chirurgická zástava krvácení • Transfuze čerstvé mražené plazmy • Podání rekombinantního faktoru VIIa (Novoseven)

  23. APIXABAN a epidurální anestezie

  24. Jak postupovat při použití epidurálních katetrů • Neexistují žádné klinické zkušenosti s používáním apixabanu a intratekálních nebo epidurálních katétrů • Proto se doporučuje postupovat s maximální opatrností • Epidurální nebo intratekální katetry musí být odstraněny minimálně 5 hodin před první dávkou apixabanu 12–24 h 12 h 12 h 12 h 5 h Vyjmutí katetru Eliquis SPC 2011

  25. Jaká jsou doporučení u permanentních intratekální nebo epidurální katetrů u pacientů léčených apixaban? • Neexistují žádné klinické zkušenosti s používáním apixabanu současně s permanentními intratekálními nebo epidurálními katétry • Proto se doporučuje postupovat s opatrností • Doporučení jsou založena na farmakokinetice přípravku • Doporučuje se vyhradit časový prostor 20-30h (tj. 2x poločas) mezi poslední dávkou apixabanu a vyjmutím katétru • Další dávka apixabanu může být podána minimálně 5 hodin po odstranění katétru 20–30 h X X 12-24h 12 h 12 h 12 h 12 h 12 h 5 h Vyjmutí katetru Eliquis SPC 2011

  26. Doporučení ESA o užívání NOAC současně s epidurální anestezií jsou založeny na farmakokinetickém profilu látek Doporučení Evropské společnosti pro anestezii (ESA) • Apixaban: Zkušenosti s neuraxiální anestezií jsou limitované. Proto se doporučuje dbát opatrnost při použití neuroaxiální anestezie současně s apixabanem. • Rivaroxaban: Zkušenosti s neuraxiální anestezií jsou limitované. Proto se doporučuje dbát opatrnosti při použití neuroaxiální anestezie současně s apixabanem. • Dabigatran: Výrobce nedoporučuje užití dabigatranu současně s neuroaxiální anestezií. Gogarten W et al. Eur J Anaesthesiol 2010;27:999-1015

  27. ZÁVĚR • Apixaban je představitel nových antitrombotik ze skupiny xabanů • přímý a selektivní inhibitor fXa (fXa - centrální úloha v koagulační kaskádě) • vysoká biologická dostupnost • dlouhý plazmatický poločas • duální vylučování (játra, ledviny) • jednotné dávkování (úprava dávky není nutná)

  28. BMS/Pfizer confidential. For internal use only. Not for further distribution.

  29. ZKRÁCENÁ INFORMACE O PŘÍPRAVKU Název: ELIQUIS 2,5 mg potahované tablety. Kvalitativní a kvantitativní složení: Jedna potahovaná tableta obsahuje apixabanum 2,5 mg. Terapeutické indikace: Prevence žilních tromboembolických příhod (VTE) u dospělých pacientů, kteří podstoupili elektivní náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu. Dávkování a způsob podání: Doporučená dávka je 2,5 mg perorálně 2x denně. Počáteční dávka by měla být užita 12 až 24 hodin po operaci. Doporučená délka léčby je: u hospitalizovaných pacientů po elektivní náhradě kyčelního kloubu 32 až 38 dní, u hospitalizovaných pacientů po elektivní náhradě kolenního kloubu 10 až 14 dní. Dávka se neupravuje s ohledem na věk, pohlaví a hmotnost. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku, klinicky významné aktivní krvácení, jaterní onemocnění spojené s koagulopatií a klinicky relevantním rizikem krvácení. Zvláštní upozornění: Doporučuje se, aby byl přípravek používán s opatrností v podmínkách vyššího rizika krvácení, jako jsou například: vrozené nebo získané krvácivé poruchy; aktivní vředová gastrointestinální choroba; bakteriální endokarditida; trombocytopenie; poruchy destiček; anamnéza hemoragické cévní mozkové příhody; závažná nekontrolovaná hypertenze; a nedávná mozková, míšní nebo oční operace. Permanentní epidurální nebo intrathekální katetry musí být odstraněny nejpozději 5 hodin před podáním první dávky přípravku Eliquis. Podávání přípravku ELIQUIS by se mělo přerušit, jestliže se vyskytne závažné krvácení. Renální nedostatečnost: u pacientů s clearance kreatininu < 15 ml/min nebo u hemodialyzovaných pacientů se apixaban nedoporučuje. U pacientů s mírnou nebo středně závažnou renální nedostatečností není nutná úprava dávkování. Jaterní nedostatečnost: apixaban se nedoporučuje u pacientů se závažnou jaterní nedostatečností a doporučuje se používat s opatrností u pacientů s mírnou nebo středně závažnou jaterní nedostatečností. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce: Užívání se nedoporučuje u pacientů, kteří současně užívají systémově silné inhibitory CYP3A4 a P-gp, jakými jsou azolová antimykotika a inhibitory HIV proteázy. Při současném podávání se slabšími inhibitory CYP3A4 a/nebo P-gp není nutná úprava dávky apixabanu. Při současném podávání apixabanu se silnými induktory CYP3A4 a P-gp není nutná žádná úprava dávky apixabanu, avšak silné induktory CYP3A4 a P-gp by se měly současně podávat s opatrností. V důsledku vyššího rizika krvácení se musí přípravek používat se zvýšenou opatrností, jestliže jsou pacienti současně léčeni kterýmikoli jinými antikoagulancii. Přípravek ELIQUIS je nutné užívat s opatrností při současné léčbě s NSAID (včetně kyseliny acetylsalicylové). Přípravky spojené se závažným krvácením nejsou doporučeny k současnému podání s přípravkem ELIQUIS. Těhotenství a kojení: Užívání apixabanu v průběhu těhotenství se nedoporučuje. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje: Apixaban nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Nežádoucí účinky: Časté: anémie, krvácení, nevolnost, kontuze. Méně časté: trombocytopenie, hypotenze, gastrointestinální krvácení, hematochezie, zvýšení transamináz, vyšší AST, vyšší gammaglutamyltransferáza, abnormální jaterní testy, vyšší krevní alkalická fosfatáza, vyšší krevní bilirubin, hematurie, krvácení po zákroku. Předávkování: Neexistuje antidotum přípravku ELIQUIS. Předávkování apixabanem může způsobit vyšší riziko krvácení. Zvláštní opatření pro uchování: Nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Druh obalu a velikost balení: Blistry s 10 potahovanými tabletami. Krabičky obsahují 10, 20 a 60, 100 tablet. Držitel rozhodnutí o registraci: Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG, Bristol-Myers-Squibb House,Uxbridge Business Park, Sanderson Road, Uxbridge, Middlesex UB8 1DH, Velká Británie Registrační číslo: EU/1/11/691/001-5. Datum první registrace: 18.05.2011. Datum poslední revize textu: 18.05.2011. Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis. Přípravek je hrazen z veřejného zdravotního pojištění. Dříve než předepíšete tento lék, přečtěte si prosím úplné znění Souhrnu údajů o přípravku. Podrobné informace o tomto přípravku jsou dostupné na adresách zástupců držitele rozhodnutí o registraci v ČR: Bristol-Myers Squibb spol. s r. o., Olivova 4/2096, 110 00 Praha 1, Pfizer, spol. s r.o., Stroupežnického 17, 150 00 Praha 5. Reference: Příslušné reference naleznete na jednotlivých diapozitivech a na vyžádání na Pfizer Medical Info – medicalInfo.cz@pfizer.com ELQ- 2012.01.026 432CZ12PM016

  30. Očekávané četnosti DVT a PE u pacientů podstupujících operační ortopedický výkon (v případě, že není použita tromboprofylaktická léčba) při použití profylaktické léčby se klinicky manifestní TEN vyskytuje u 1,3% -10% pacientů v období 3 měsíců po operaci a je nejčastější příčinou opakované hospitalizace pacientů. Geerts WH, et al: Prevention of Venous Thromboembolism: American College of Chest Physicians (8th Edition). Chest 2008;133;381S-453S.

  31. ORTOPEDICKÝ VÝKON • Při ortopedickém výkonu jsou přítomny prakticky všechny faktory pro hemokoagulaci Virchowova trias: • poškození cévní stěny (opich, ligatura, elektrokoagulace) • stáza krve (sádrová fixace, turniket) • aktivace hemokoagulačních faktorů při mechanickém poškození tkáně (traumatizace měkkých tkání, poškození kostní dřeně – vyplavení tkáňového faktoru, zvýšení koncentrace trombinu a fibrinopeptidu A, prokoagulační působení cementové hmoty) Chlumský J. a kolektiv: Antikoagulační léčba, 1. vydání. Praha. Grada Publishing, 2005

  32. Hemostatická rovnováha prokoagulační faktory antikoagulační faktory

  33. Hemostatická rovnováha narušena antikoagulační faktory prokoagulační faktory

  34. Trombembolická nemoc • Přítomnost trombů v žilním řečišti, kde působí částečnou či úplnou obstrukci žilního toku. • Stav se může následněkomplikovat uvolněnímtrombu a jeho embolizacído plic KlenerP.et al.: Vnitřní lékařství. 4. přepracované a doplněné vydání. Praha, Galén, 2011

  35. Rizikové faktory TEN • vrozené koagulační poruchy – trombofilní stavy (Leiden.mutace) • získané koagulační poruchy – VĚK pacienta! • nad 75 let postihuje TEN asi 1% populace • do 40 let 0,01% populace • náhrady kloubů hlavně u starších nemocných Poul H.: Trombofilní stavy významné v patogenezi žilní tromboembolické nemoci Doporučení pro klinickou praxi 2006

More Related