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Teresita Mazzei Dipartimento di Scienze della Salute Sezione di Farmacologia Clinica e Oncologia

Aspetti farmacologici degli antibiotici impiegati nelle manovre diagnostiche urologiche. Teresita Mazzei Dipartimento di Scienze della Salute Sezione di Farmacologia Clinica e Oncologia. Criteri di scelta di un antibiotico.

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Teresita Mazzei Dipartimento di Scienze della Salute Sezione di Farmacologia Clinica e Oncologia

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Presentation Transcript

  1. Aspetti farmacologici degli antibiotici impiegati nelle manovre diagnostiche urologiche Teresita Mazzei Dipartimento di Scienze della Salute Sezione di Farmacologia Clinica e Oncologia

  2. Criteri di scelta di un antibiotico • Caratteristiche farmacodinamiche (spettro antimicrobico, batteriocidia, potenza antibatterica) • Profilo farmacocinetico (assorbimento, distribuzione, metabolismo ed eliminazione) • Efficacia terapeutica • Effetti collaterali • Interazioni farmacologiche

  3. Via venosa picco Via intramuscolare Concentrazione plasmatica (mg/l) picco Via orale Tempo (h) Correlazione fra le concentrazioni plasmatiche e tissutali di un farmaco La distribuzione tissutale è direttamente proporzionale al: • Gradiente di concentrazione fra plasma e tessuti • Vascolarizzazione ed infiammazione (acuta) del tessuto

  4. Bound (30%) Bound Free Free drug drug (70%) Tissues Plasma Principi di farmacocinetica tissutale umana Concentrazioni plasmatiche Concentrazioni tissutali mg/l Ore M. Barza J. Antimicrob. Chemother. 8:7-21, 1981 modified

  5. Parametri farmacologici in profilassi chirurgica • Antibiotico appropriato (spettro e caratteristiche farmacocinetiche) • Tempo di somministrazione corretto • Posologia appropriata (dose, via e frequenza di somministrazione, durata)

  6. Somministrazione dell’antibiotico in profilassi chirurgica CHIRURGIA O BIOPSIA Siero Tessuto concentrazione PERIODO CRITICO TROPPO PRESTO TROPPO TARDI TEMPO CORRETTO Wittmann DH et al., 1991

  7. Profilassi chirurgica CONCENTRAZIONE DELL’ANTIBIOTICO ELEVATA CARICA BATTERICA 2 DOSI mg/l PERIODO CRITICO 2 DOSI PERIODO CRITICO DOSE SINGOLA Ore Wittmann DH et al., 1991

  8. Farmaci antimicrobici per le infezioni in chirurgia urologica PROFILASSI TERAPIA • COTRIMOXAZOLO • BETALATTAMINE • (penicilline e cefalosporine) • FOSFOMICINA TROMETAMOLO • FLUOROCHINOLONI • (2° e 3° generazione) CARBAPENEMI AMINOGLUCOSIDI* * In combinazione

  9. GERHARD DOMAGK (1895-1964) (A)(premio Nobel 1939 per “studi sugli effetti antibatterici dei sulfonamidici) • Azione antibatterica della crisoidina (colorante azoico: -N=N-) • Sintesi della crisoidina sulfonamidica (Prontosil rosso) N N H2N SO2NH2 NH2

  10. COTRIMOXAZOLO • Combinazione precostituita a dose fissa (5:1) fra Sulfametossazolo e Trimetoprim • mg 400:80/800:160 per os • mg 800:160 intramuscolo* • mg 400:80 endovena* * preparazioni non interscambiabili

  11. Blocco sequenziale dei sulfamidici e diaminopirimidine (trimetoprim) nella neosintesi dei coenzimi folici Guanosina monofosfato Diidroneopterina trifosfato Idrossimetildiidropterina PABA X DIIDROPTEROATO SINTETASI SULFAMIDICI Acido diidropteroico Acido diidrofolico DIIDROFOLATO RIDUTTASI X TRIMETOPRIM Acido tetraidrofolico PURINE TIMIDINA METIONINA tRNA

  12. Co-trimoxazole Antimicrobial activity MIC (mg/l) % susceptible strains 90 E. coli 64 82.0 60 – 80%* E. faecalis 64 79.0 Pharmacokinetics Dose 800/160mg Cmax 40-60/1-2mg Urinary peak 190/75mg/l 7-12/8-15 h b t1/2 800/160 mg BID x 7 days Posology Side effects Hypersensitivity reactions Stevens-Johnson syndrome Central nervous system reactions (headache, depression and hallucinations) * Italian Resistance Urinary Bacteria Survey ICEA2, SIM 2003 (E. coli; P. mirabilis; K. Pneumoniae) Fuchs PC et al., JAC, 1999; Gupta K et al., Ann Intern Med, 2001; Norrby SR in Infectious Diseases, 1999

  13. Caratteristiche farmacocinetiche delle due componenti del cotrimoxazolo dopo somministrazione orale di 960 mg in dose singola (Sulfametossazolo 800mg + Trimetoprim 160mg)

  14. Concentrazione degli antibiotici nella prostata Cotrimoxazolo Oosterlinck W et al., Br J Urol, 1975; Mazzei T et al., Italian Journal of Internal Medicine, 2003

  15. SulfamidiciTossicità • Disturbi del tratto gastrointestinale • Anoressia, nausea, vomito, diarrea (1-2%) • Epatite (<0,1%) • Disturbi del tratto urinario (rari) • Cristalluria • Disordini del sistema emopoietico (0,1-0,05%) • Anemia emolitica acuta, anemia aplastica, agranulocitosi, trombocitopenia, leucopenia • Disturbi neuropsichiatrici • Cefalea, depressione • Iper-reattività ritardata ed immediata* • Necrosi tubulare, nefrite interstiziale, angite necrosante • Eritema nodoso, eritema multiforme (compresa Sindrome di Steven-Johnson), vasculite (simil-periarterite nodosa), anafilassi • Ittero nucleare * 1-2% con i sulfamidici a lunga azione

  16. Betalattamine PENICILLINE Sir Alexander Fleming (1881 – 1955) CEFALOSPORINE CARBAPENEMI Discovery of penicillin 3 september 1928

  17. Parametri farmacocinetici di betalattamine orali Cmax, concentrazione al picco; Tmax, tempo di raggiungimento del picco; t1/2, semivita plasmatica *biodisponibilità intrinseca **profarmaco ***per dosi > 400 mg P. Periti et al., 1988; GL Mandell et al., 1996; M.E. Klepser et al., 1995; D. Greenwood, 1989; Wellington K & Curran MP, 2004

  18. Concentrazione degli antibiotici nella prostata Penicilline e cefalosporine orali * Pazienti con infezione Madsen PO et al., Infection, 1976; Smith RP et al., Am J Med Sci, 1981; Whitby M et al., Chemotherapy, 1991; Naber KG et al., Infection, 1991; Symes JM et al., Chemotherapy, 1975; Litvak AS et al., Urology, 1976; Mazzei T et al., Italian Journal of Internal Medicine, 2003

  19. b -lactams Serum and suction blister fluid (SBF) concentrations Ceftriaxone 1g IV Ceftazidime 2g IV Cefpirome 1g IV (6 cases) (7 cases) mg/l (6 cases) hours hours hours Serum SBF Piperacillin 2g IV mg/l Imipenem 1000mg IV (10 cases) (6 cases) hours hours Mazzei T., Novelli A., 1998 IP = 92% IP = 58% IP = 105% IP = 86% IP = 73.5%

  20. Concentrazione degli antibiotici nella prostata Monobattami e cefalosporine parenterali * Pazienti con infezione Madsen PO et al., AAC, 1984; Adam D et al., Med Clin, 1979; Iversen P et al., Clin Ther, 1982; Schalkhauser K et al., Infection, 1980; Grabe M et al., Infection, 1981; Adam D et al., Chemotherapy, 1984; Adam D et al., Med Clin, 1979; Mazzei T et al., Italian Journal of Internal Medicine, 2003

  21. Concentrazione degli antibiotici nella prostata Carbapenemi Buckley MM et al., Drugs, 1992; Mouton JW et al., Drugs, 1995; Mazzei T et al., Italian Journal of Internal Medicine, 2003

  22. Effetti indesiderati delle penicilline

  23. Effetti indesiderati delle cefalosporine

  24. Louis Pasteur in his laboratory FLUOROCHINOLONI Albert Edelfelt - 1885 - Musée d’Orsay - Paris

  25. Fluoroquinolones Chemical structure Ciprofloxacin Ulifloxacin Levofloxacin Prulifloxacin Gatifloxacin Gemifloxacin Moxifloxacin

  26. Meccanismo d’azione dei fluorochinoloni Topoisomerasi IV (parC, parE) Fluorochinolone I fluorochinoloni legano i 2 enzimi con affinità variabile,inibendo la replicazione del DNA. DNA girasi (gyrA, gyrB)

  27. Quinolones Pharmacokinetic parameters * 250 mg dose is raccomended for UTI Mazzei et al., 1987; Novelli et al., 1990 and 1999; AJ Schaeffer, 2002; Pickerill, 2000; K Gupta et al., 2001; Picollo R et al., 2003

  28. Concentrazione degli antibiotici nella prostata Fluorochinoloni ER = extended released; * Concentrazione di picco; ** AUCtess. prostatico /AUCsiero Boerma JBJ et al., Chemotherapy, 1985; Mannisto PT et al., Acta Pharmacol Toxicol, 1983; Lugg J et al., J Chemother, 2008; Mazzei T et al., Italian Journal of Internal Medicine, 2003

  29. FLUOROCHINOLONI MECCANISMI DI RESISTENZA • alterazioni della DNA girasi (subunità GyrA e GyrB) • alterazioni di altre topoisomerasi • riduzione della permeabilità (alterazione di porine della membrana esterna, ad es. Ompf eo C) • aumento dell'efflusso di farmaco (superespressione dei sistemi di efflusso)

  30. Fluorochinoloni Rapporti struttura-effetti collaterali Fototossicità Chelazione e legame Ca ++ , Fe ++ , Zn ++ GABA, FANS (max) pip >> pyrr > mod pip or pyrr Metilxantine FANS (min) e pyrr > pip Metilxantine fototossicità Domagala J.M., JAC, 1994

  31. Fluorochinoloni effetti collaterali • nausea,vomito, effetti sul SNC, con impatto sulla funzione cognitiva, prolungamento del QT, tendiniti • Interazioni con: • Preparati farmaceutici contenenti alluminio, ferro, magnesio o zinco • Antiacidi e sucralfato • Antiaritmici (> moxifloxacina) • Teofillina,Warfarin (> ciprofloxacina)

  32. The most important inhibitors and inducers of P450 enzymes SSRIs: selective serotonin re-uptake inhibitors Novelli A et al., 2004

  33. Fosfomycin tromethamine

  34. FosfomycinMechanism of action 1-Phosphate-N-acetylglucosamine UDP N-acetyl-glucosamide UDP N-acetylglucosamide pyruvate UDP N-acetylmuramic acid Peptidoglycan (bacterial cell wall) N-acetylglucosamide-N- acetylmuramic acid-acceptor L-Ala-D-Glu-Lys-D-Ala-D-Ala Fosfomycin Penicillins Cephalosporins Cycloserine Bacitracin Vancomycin Teicoplanin Patel SS et al., Drugs, 1997

  35. Spettro d’azione antimicrobica della fosfomicina Escherichia coli Serratia Stafilococco Salmonella Klebsiella Proteus spp. S. faecalis P. aeruginosa Providencia Periti P and Rizzo M, Farmaci & Terapia, 2000

  36. Phosphomycin tromethamineBactericidal activity (mean values) against E. coli(LC405-LC-406; MIC = 8mg/l) Log10 CFU/ml Time (h) For all the experiments Mueller Hinton Broth II (BBL) was used with 25 mg/ml of D-glucose 6-phosphate (Sigma) Mazzei T et al., Int J Antimicrob Ag, 2006

  37. Phosphomycin tromethamineBactericidal activity (mean values) P. mirabilis LC901 (MIC = 8mg/l) P. mirabilis LC903 (MIC = 64mg/l) Log10 CFU/ml Time (h) Time (h) For all the experiments Mueller Hinton Broth II (BBL) was used with 25 mg/ml of D-glucose 6-phosphate (Sigma) Mazzei T et al., Int J Antimicrob Ag, 2006

  38. Phosphomycin tromethaminePost-antibiotic effect (PAE; mean values, h) against E. coli and P. mirabilis Mazzei T et al., Int J Antimicrob Ag, 2006

  39. Test di protezione con fosfomicina nel topo (ceppo Swiss femmina) • 0,5 ml di una sospensione batterica (conc. ~ 1x106) in mucina gastrica al 5% vengono iniettati, in ogni topo, per via intraperitoneale • I topi sono trattati dopo 1 ora dall’infezione mediante iniezione sottocutanea di fosfomicina a dosi comprese fra 50-1600 mg/kg, in unica dose o in dose refratta ogni 12 ore • I topi vengono osservati giornalmente per 3-5 giorni valutando la percentuale di vivi e di morti Fallani S et al., Farmaci & Terapia, 2008

  40. Test di protezione con fosfomicina nel topo (ceppo Swiss femmina) DOSE UNICA GIORNALIERA DOSE RIPETUTE (ogni 12 ore) (200X2) (150X2) (75X2) (50X2) (25X2) Fallani S et al., Farmaci & Terapia, 2008

  41. Fosfomycin trometamol Mean serum and urinary concentrations after a single oral of 3g Mean serum concentrations (mg/l) Mean urinary concentrations(mg/l) Urine Serum Patel SS et al., Drugs, 1997

  42. Fosfomicina trometamolo Concentrazioni medie nel siero e nelle urine dopo dose orale singola di 3g in 5 volontari sani Siero Urine *valori medi

  43. Principali parametri farmacocinetici e farmacodinamici di fosfomicina trometamolo* * Dose singola di 3g in 5 volontari sani ** 48 h § MIC90E. coli = 8 mg/l

  44. Concentrazioni di fosfomicina dopo somministrazione singola orale di 3 g Borghi CM et al., Farmaci & Terapia, 1986

  45. Concentrazioni medie di fosfomicina dopo la somministrazione di 3g a 26 pazienti sottoposti a TURP ZT = tessuto prostatico, zona di transizione; ZP = tessuto prostatico, zona periferica Gardiner BJ et al., Clin Infect Dis, Nov 2013

  46. Criteri di scelta di un antibiotico • Caratteristiche farmacodinamiche (spettro antimicrobico, batteriocidia, potenza antibatterica) • Profilo farmacocinetico (assorbimento, distribuzione, metabolismo ed eliminazione) • Efficacia terapeutica • Effetti collaterali • Interazioni farmacologiche

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